關于發布抗精神病藥物的臨床試驗技術指導原則的通告（2018年第114號）
發稿時間：2018-11-08 來源：國家藥監局
關于發布抗精神病藥物的臨床試驗技術指導原則的通告
（2018年第114號）
為指導和規范抗精神病藥物臨床試驗，國家藥品監督管理局組織制定了《抗精神病藥物的臨床試驗技術指導原則》，現予發布。
特此通告。
附件：抗精神病藥物的臨床試驗技術指導原則
國家藥監局
2018年11月6日
附件
抗精神病藥物的臨床試驗技術指導原則
一、概述
抗精神病藥是指能夠緩解精神病性癥狀并預防精神病性癥狀復發的一類藥物。依照DSM-5診斷系統，精神分裂癥譜系及其他精神病性障礙中的各種疾病，均可能使用到抗精神病藥進行治療。本指導原則中，抗精神病藥是指用于治療精神分裂癥（Schizophrenia）的藥物。
本指導原則主要適用于在我國研發的抗精神病創新藥，著重對確證性臨床試驗設計的考慮要點提出建議，供藥物研發的申辦者和研究者參考。與其他各類創新藥研發有共性原則的內容，例如臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導原則的范疇。
應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（Good Clinical Practice，GCP）、國際人用藥品注冊技術協調會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內外已發布的相關技術指導原則。
本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。
二、基本原則
與其他創新藥一樣，抗精神病藥的臨床研發也應本著“以說明書為目標導向”的臨床研究模式。整個臨床研究計劃要設定明確的終極目標與清晰的研究路徑，每個具體的臨床試驗應有明確的研究目的。
在每個臨床試驗結束后，應及時進行階段性獲益與風險評估，以決定終止或繼續進行臨床研究。
臨床試驗應科學地進行設計、實施和分析，保證試驗過程規范、結果科學可靠，并完整真實地呈現在臨床試驗報告中。
在設計抗精神病藥臨床試驗時，建議咨詢有臨床研究經驗的精神科臨床專家和統計學專家，討論確定試驗方案。
三、確證性試驗設計考慮要點
（一）研究目的
精神分裂癥是一種原因未明的疾病，由復雜病理機制導致的不同癥狀群構成。目前，精神分裂癥主要依靠癥狀學及病程進行診斷，臨床治療也主要定位在緩解癥狀。精神分裂癥的臨床表現主要由陽性癥狀群、陰性癥狀群、認知功能障礙、情感癥狀和興奮激越等組成，可以某一種為主，也可多種兼有。
因此，抗精神病藥的確證性臨床試驗的主要研究目的可以劃分為以下兩種情況：
第一種，證明藥物對精神分裂癥整體癥狀的治療作用（整體癥狀并非指疾病的全部癥狀，而是指在研究目的中不對癥狀進行陽性或陰性等的選擇）。同時，根據藥理學機制特點，可以將陽性癥狀、陰性癥狀或認知功能障礙作為關鍵次要研究目的。在證明了藥物對整體癥狀具有治療作用的基礎上，可以進一步分析是由哪個癥狀群的改善而主導了治療作用的產生。
第二種，證明藥物對精神分裂癥某一種或幾種癥狀群（陽性癥狀、陰性癥狀、認知功能障礙、興奮激越等）的治療作用。
依據《精神分裂癥防治指南（第二版）》中建議，精神分裂癥需要全程的長期治療，包括急性期、鞏固期（穩定期）和維持期（康復期）。急性期治療的主要目的是降低精神病性癥狀和相關癥狀的嚴重性；鞏固期治療的主要目的是采用急性期所用的有效藥物和劑量鞏固治療至少６個月，防止已緩解的癥狀復發；維持期治療的主要目的是維持癥狀持續緩解，預防復發。維持治療的時間在首發患者至少需要2年，一次復發的患者需要3至5年，多次復發的患者需要5年以上甚至終生。
因此，抗精神病藥的確證性臨床試驗應證明藥物在診療指南推薦的“全病程治療”中能夠實現對癥狀的良好控制，并具有可接受的安全性。試驗應包括證明藥物能夠緩解癥狀和藥物能夠維持療效兩個部分，同時，相應提供短期安全性和相對長期的安全性證據。原則上，在確證藥物能夠緩解癥狀且短期安全性良好的基礎上，還應進一步開展證明藥物維持療效和相對長期安全性的臨床試驗。
（二）受試者
根據研究目的選擇受試者。如果研究目的是證明藥物對精神分裂癥整體癥狀的治療作用。通常，建議選擇初次發作或多次發作、處于急性發作期且目前未接受抗精神病藥治療的患者。如果必須使用正在接受抗精神病藥治療的患者，應設計足夠時間的導入期對既往藥物進行清洗。
如果研究目的是證明藥物對精神分裂癥某一種或幾種癥狀群的治療作用。應設計合理的入排標準，篩選符合研究目的的受試者。入排標準的考慮因素包括但不限于病史條件、病程條件、癥狀嚴重程度量表評分條件。如果采用加載試驗設計，還應考慮基礎治療藥物條件。
建議采用國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）或精神疾病的診斷和統計手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）診斷系統進行受試人群的篩選。
建議采用基于ICD和DSM系統開發的、已被廣泛驗證的診斷性量表作為診斷標準化工具，如《DSM精神疾病用臨床定式檢查》（Structured Clinical Interview for DSM Disorders，SCID）或《簡明國際神經精神訪談》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。
基于量表評分的嚴重程度篩選與研究目的相關。如果研究目的是證明藥物對精神分裂癥整體癥狀的治療作用，通常，建議陽性與陰性癥狀量表（The Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）總分≥70分；臨床總體印象量表-疾病嚴重程度（Clinical Global Impressions Scale-Severity，CGI-S）評分≥4分。量表單項分的要求可根據研究目的，在試驗方案中予以明確規定。
如果研究目的是證明藥物對精神分裂癥某一種或幾種癥狀群的治療作用，應根據與研究目的的相關性確定量表中癥狀群評分標準。通常，建議PANSS量表中與研究目的相關或相關性強的關鍵條目的單項評分≥4分，必要時，與研究目的不相關或相關性弱的關鍵條目的單項評分≤3分。
如果選擇其他診斷系統、診斷標準化工具、基于量表評分的嚴重程度篩選標準等，應在試驗方案中闡述依據。
（三）試驗類型
抗精神病藥的確證性臨床試驗應包括證明藥物能夠緩解癥狀和藥物能夠維持療效兩個部分。
1.短程試驗
短程試驗的主要目的是證明藥物緩解癥狀的作用。觀察期（雙盲治療期）通常需要至少6周。
2.長程試驗
長程試驗的主要目的是證明藥物維持療效的作用。通常，長程試驗有以下兩種設計方法：
平行對照試驗：可以是短程試驗的延續。觀察期通常不少于6個月。
隨機撤藥試驗：隨機撤藥試驗分為兩個階段。
第一階段：所有受試者均服用試驗藥物，采用開放、非對照設計，建議持續治療12周（包括滴定導入期和至少6至8周的劑量穩定期）。
第二階段：符合要求的受試者進入雙盲期，隨機分入試驗藥組或安慰劑組，觀察兩組的復發情況。受試者持續接受治療直至達到預先規定的復發標準或研究結束標準，如在觀察到多少起復發事件之后結束試驗或期中分析結果陽性（試驗藥組優于安慰劑組）的情況下結束試驗。
從穩定期進入雙盲期時，受試者須符合以下標準：穩定期內劑量無變化，或者劑量變化在方案事先規定的允許范圍內；沒有復發事件；PANSS總分<70（根據研究目的允許相應調整）；和/或PANSS量表中與研究目的相關或相關性強的癥狀群的單項評分≤3分（根據研究目的允許相應調整）。
本指導原則中建議的觀察期并非強制規定的截止時間點，建議根據藥物特征和研究目的，確定合理的觀察期，并在試驗方案中闡述依據。
（四）評估指標
目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對精神分裂癥嚴重程度及抗精神病藥療效的評估尚缺乏可靠的客觀指標。使用經過驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。
PANSS可以區別精神分裂癥的各個癥狀群，不僅能夠評估精神分裂癥整體癥狀及其嚴重程度的改善，也可以評估各個癥狀群及其嚴重程度的改善，具有癥狀嚴重程度的詳細操作標準，具有良好的信效度，是抗精神病藥研發中應用最廣泛的量表。目前，建議在抗精神病藥的確證性臨床試驗中采用PANSS作為療效指標評估工具，包括主要療效指標，以及以癥狀群為對象的次要療效指標。
次要療效指標的評估工具，包括臨床總體印象量表、認知功能評價量表、性功能評價量表、生活質量評價量表、社會經濟學評價量表等。在試驗方案中，應闡述所選擇的量表的合理性依據。
通常，建議以試驗觀察終點相對于基線的主要療效指標（量表評分）的變化值作為最主要的統計學分析對象，其統計學分析結果作為評價藥物療效的最主要的依據。在以藥物的維持療效為研究目的的長程試驗中，根據試驗設計，可以采用短程試驗主要療效指標的延續觀察或者采用復發相關指標作為主要療效指標。
有效率、緩解率和復發（復燃）率作為人群獲益的指標，在藥品上市后的臨床診療實踐中具有重要的指導與參照意義。因此，基于主要療效指標（量表評分）計算所得的有效率、緩解率和復發（復燃）率通常作為關鍵次要療效指標，是評價藥物療效的支持性依據。
有效指治療后癥狀減輕，代表出現了有臨床意義的療效。通常，以主要療效指標（量表評分）變化率≥50%來定義。
緩解是指治療后癥狀幾乎完全消失或完全消失。緩解至少包括兩個維度：癥狀維度和時間維度，即癥狀明顯改善或消失，并且，能夠維持一段時間（通常為6個月）。
復發是指在經過一段沒有或幾乎沒有癥狀的時間后，主要精神病性癥狀的重新出現。在藥物臨床試驗中，復發能夠較全面和確切的反映疾病與藥物治療效果之間的關系。復燃是指本次發作時的癥狀在停止藥物治療后即刻或幾乎即刻再次出現或加重，通常用于描述用藥時間過短（相對不當的治療行為）以至于癥狀未達到良好控制的情況。無論是復發還是復燃都是具有臨床意義的指標，可以根據藥物特點和研究目的進行選擇，需在試驗方案中闡述合理依據并給出明確的量化標準。
復發時間指自癥狀緩解后記錄到首個復發事件之間的時間。在隨機撤藥試驗中，指自隨機分組至雙盲期治療中記錄到首個復發事件之間的時間。試驗方案中應對復發事件及復發給出明確的可操作性的量化標準，如：復發是指出現以下任一情況：住院治療（復發前未住院，由于精神分裂癥癥狀惡化而住院）；增加門診就診頻率或需要緊急干預；需要改變治療方案；出現有臨床意義的異常行為，如傷人、自殺或自傷等；PANSS總分及單項分的變化（應給出量化標準）。
目前沒有統一的對于精神分裂癥有效（率）、緩解（率）、復發（率）、復燃（率）、復發時間等指標的量化標準。建議進行充分調研和文獻匯總，結合臨床經驗與專家共識，確定明確的可操作性的量化標準，在試驗方案中進行闡述，并提供依據。
抗精神病藥常見的安全性風險包括但不限于：錐體外系反應、心血管安全性風險、自殺風險、體重與代謝異常、性功能障礙、惡性綜合征、中樞神經系統癥狀、血液學異常等。在臨床試驗中，建議對已知安全性風險進行監測，同時，根據藥物藥理學機制及受試者特征，對潛在的其他安全性風險進行監測。
（五）對照藥
建議根據研究目的、試驗設計類別、評估指標等合理選擇對照藥。如果采用優效設計，對照藥可以是陽性藥或安慰劑。如果采用非劣效設計，對照藥應包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗。在三臂試驗中，安慰劑可以作為內部質量控制的標準，保證研究結果的可靠性。
通常，陽性對照藥建議選擇藥理學機制相似的藥物。全新靶點/機制藥物的試驗，可以選擇國內已上市的、臨床應用廣泛的、有循證證據的安全有效治療藥物作為陽性對照藥。如有原研藥品，建議作為首選。
安慰劑對照的臨床試驗應嚴格執行試驗方案規定的退出與終止程序，最大程度地降低受試者風險。必要時，可考慮在嚴密管理與監測的精神科病房內開展安慰劑對照的臨床試驗。
（六）合并治療
建議對臨床試驗中的合并用藥進行明確嚴格的規定。對于允許使用的合并用藥，無論是試驗前即可服用還是試驗中允許服用的，均應明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限。
心理咨詢、康復治療和物理治療等是精神科臨床中常見的輔助治療方式。這些方式本身可能對緩解癥狀有所助益，也可能會增加安慰劑效應，從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀評價，特別是當這些方式的運用在各個研究中心間不統一時。建議根據藥物特征及治療定位，預先在試驗方案中明確規定是否允許使用輔助治療方式，并對試驗過程中發生的所有輔助治療方式進行詳細記錄，在試驗結果分析時，討論其對藥物安全有效性評價的影響。
（七）數據管理和統計分析
統計分析計劃中應清晰描述主要指標和次要指標的定義，包括具體觀察和測量的方法、觀察時點、指標屬性。如果主要指標需要通過計算得到，則需給出相應的計算公式。
臨床試驗的分析數據集一般包括意向治療分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性數據集（Safety Set，SS）。通常，建議同時采用FAS和PPS進行主要療效指標的統計分析，且要求對二者的結論進行比較分析。
安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實驗室檢查結果等。建議對不良事件采用統一的編碼詞典進行編碼，比如藥事管理的標準醫學術語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。對不良事件的分析，應按事件發生的頻數、頻次和發生率描述，進行組間發生率的比較。
期中分析的時點、具體實施方式和所采用的α消耗函數等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗，原則上不得進行計劃外期中分析。
四、特殊考慮
（一）特殊人群試驗
1.老年人群
老年患者的藥代動力學和/或藥效學特性有可能與成人患者存在差異。老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數據予以支持。
建議根據藥物特點、治療定位和人群特征等，考慮在抗精神病藥的臨床試驗中納入部分老年患者或者單獨開展老年患者（世界衛生組織WHO定義為≥65歲）臨床試驗的必要性和可能性。
2.兒科人群
精神分裂癥起病于青壯年。在兒童中患病率低，癥狀不典型，確診難度大。因此，不建議在≤12歲的精神分裂癥患者中開展抗精神病藥的臨床試驗。
應首先在成人中開展確證性臨床試驗，證明抗精神病藥治療成人精神分裂癥安全有效，之后，可以考慮擴展抗精神病藥的適應癥范圍至兒科人群，具體方法參考相關指導原則。不建議在缺乏成人安全有效性數據時，直接在兒科人群中開展抗精神病藥臨床試驗。由于篩選標準、評價標準及安全性監測等方面難以達到充分一致，不建議在成人確證性臨床試驗中同時納入兒科人群患者。
在兒科人群中開展抗精神病藥的臨床試驗時，應首先評估兒科人群的臨床表現與成人的相似性，考慮兒科人群中存在的一些與年齡相關的癥狀特點。
兒科人群的自殺風險是已知的精神科藥物安全性風險之一，在抗精神病藥臨床試驗中應重視對兒科人群自殺風險的監測。
兒科人群的表達能力和對病癥的理解程度不如成人，在進行信息收集和報告時，應采用適宜的交流手段和評估工具，如專為兒科人群開發的評估量表。
（二）數據和安全監察
臨床試驗數據監察委員會（Data Monitoring Committee，DMC）也稱為數據和安全監察委員會（DSMB；DSMC），由一組具備相關專業知識和經驗的與試驗無任何利益關系的專業人員組成，定期對試驗數據進行分析評價。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗數據的完整性和可信性；及時、準確地將試驗結果反饋到申辦方。
精神疾病患者往往屬于弱勢群體，為了保證受試者的權益，同時，為了確保試驗數據的完整性和可信性，建議在抗精神病藥的臨床試驗中建立DMC。
（三）客觀檢測指標的應用
鑒于精神分裂癥病生理特征的復雜性，迄今為止，還沒有用于精神分裂癥篩查或癥狀評估的客觀檢測指標被廣泛認可或被推薦使用在藥物臨床試驗中。但是，相關研究與探索已在逐步開展，比如藥物基因組學、生物標志物、神經影像學、微生物學、神經免疫等。
隨著知識與技術的進步，在有合理依據的前提下，可以考慮在抗精神病藥臨床研發中納入生物標記物等客觀監測指標。
五、參考文獻
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