發稿時間：2019-02-14 來源：中國藥學雜志
摘要：目的 研究FDA發布的窄治療指數藥物相關目錄及生物等效性研究相關內容，特別是《特定藥物的生物等效性指導原則》，為我國仿制藥質量和療效一致性評價工作提供借鑒和幫助。方法 從窄治療指數藥物目錄及給藥方式、試驗設計、受試者選擇、檢測物質選擇、豁免條件等多個方面對FDA公布的窄治療指數藥物進行詳細分析。結果 FDA不斷完善窄治療指數藥物目錄，其公布的涉及窄治療指數藥物目錄及《特定藥物的生物等效性指導原則》對具體化學仿制藥的生物等效性評價從多個方面進行較為詳細的規范，對仿制藥的發展有重要的推動作用。結論 在我國國家食品藥品監督管理總局尚未頒布針對具體窄治療指數藥物目錄及相關生物等效性指導原則的背景下，FDA發布的窄治療指數藥物目錄及相關規范對我國正在進行的仿制藥質量和療效一致性評價具有一定指導和借鑒意義。
關鍵詞：窄治療指數藥物;口服固體制劑;生物等效性試驗
生物等效性(bioequivalence，BE)是我國正在進行的仿制藥質量與療效一致性評價工作的重點之一，也是目前公認的衡量仿制藥品質量和療效的有效手段，目的是證明仿制藥品和一個參比藥品生物等效，以橋接與參比藥品相關的臨床前試驗和臨床試驗。美國食品藥品監督管理局(FDA)于2002年頒布了《食物對生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究技術指導原則》;2003年頒布了《口服制劑生物利用度/生物等效性(BA/BE)研究的總體考慮》;2013年頒布了《以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則(草案)》。其中，《以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則(草案)》修訂并替代前2個指導原則中有關仿制藥BE研究的內容，并且該指導原則可適用于調釋制劑的BE試驗。2014年FDA發布了《新藥(IND/NDA)進行生物利用度和生物等效性研究的指導原則》(草案)，替代了2003版BA/BE指導原則中有關新藥申請及其補充申請中涉及BA/BE研究的內容，但不包含仿制藥BE研究和生物制品的上市申請內容。針對特定藥物，FDA于2010年6月開始，陸續公布《特定藥物的生物等效性指導原則》(Guidance for Industry Bioequivalence Recommendations for Specific Products)，并持續更新藥物的品種和內容。根據仿制藥的研發需要，2015年FDA頒布《特定仿制藥物的研發指導原則》(Product-specific Recommendations for Generic Drug Development)。FDA明確表明《特定藥物的生物等效性指導原則》是對《以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則(草案)》的補充，該指導原則是從劑型、給藥方式、試驗設計、受試者選擇、給藥條件、檢測物質選擇、豁免條件、體外溶出試驗等多個方面，對化學仿制藥的生物等效性評價進行了較為詳細的規范。
有些藥物的藥物劑量或血藥濃度的微小變化可導致劑量和血藥濃度依賴性的嚴重治療失敗或不良反應，嚴重時會危及用藥者生命，該類藥物被定義為窄治療指數藥物(narrow therapeutic index，NTI)。美國FDA在窄治療指數藥物生物等效性方面作了有效的研究，歸納出了NTI藥物的特性:①治療和毒性劑量(血藥濃度)差別很小;②降低小量的治療劑量濃度會就會導致藥物療效大幅降低，治療失敗;③需要進行基于藥動學或藥效學測量的療效監測;④藥物的個體內變異系數為CV(以AUC和ρmax計算的個體內變異系數)一般不高于30%(高于30%的藥物屬于窄治療指數藥物);⑤臨床治療和實踐時，藥物劑量調整幅度一般較小。
目前，我國藥監部門已經發布關于生物等效性最新官方技術指導原則《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》(國家食品藥品監督管理總局2016年3月頒布)和《人體生物等效性試驗豁免指導原則》(國家食品藥品監督管理總局2016年5月頒布)。其中《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》規定:窄治療窗藥物應根據藥物的特性適當縮小90%置信區間范圍?！吨袊幍洹?015年版第四部《藥物制劑生物利用度和生物等效性指導原則》規定:NTI藥物的AUC可接受范圍應該被縮窄為90.00%~111.11%，在ρmax對安全性、藥效或藥物濃度監測特別重要的情況下也適用于90.00%~111.11%的生物等效限，應該根據臨床考慮，視具體情況決定一種活性物質是否為治療指數窄的藥物。鑒于我國尚未發布針對窄治療指數藥物具體生物等效性指導原則，筆者結合中國藥學會承擔國家藥品監督管理局有關翻譯美國FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》相關工作，對FDA對窄治療指數藥物生物等效性有關內容進行介紹和分析。
附件：FDA窄治療指數藥物目錄及生物等效性指導原則介紹與分析.docx
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