發稿時間：2019-03-06 來源：中國新藥雜志 作者：于文惠、梁 雁 、趙 俠、崔一民
［摘要］為了加強試驗用藥品的管理，國內很多臨床試驗機構成立了臨床試驗質量管理規范(GCP) 藥房。GCP藥房作為藥物臨床試驗機構的組成部分，不但要確保試驗用藥品各環節管理規范，更要保證藥物臨床試驗按照GCP的要求進行。但是，目前國內GCP藥房的功能還僅限于管理試驗用藥品，基本不涉及對藥物臨床試驗質量的管理。本文根據我院GCP藥房開展的工作，探討GCP藥房對藥物臨床試驗質量管理的方法。
［關鍵詞］藥物臨床試驗; 試驗用藥品; GCP藥房; 質量管理
藥物臨床試驗是在人體進行的藥物系統性研究，也是新藥上市的必經環節。試驗用藥品的管理是藥物臨床試驗的重要環節之一?！癎CP藥房”是臨床試驗中心按照藥物臨床試驗質量管理規范(good clinical practice，GCP) 建立、用于保存試驗用藥品的藥房。GCP藥房的建立，不但減少了試驗用藥品管理方面的問題，還能對藥物臨床試驗的質量控制起到一定作用。我院GCP藥房在試驗用藥品管理的基礎上，開展了一系列其他工作，旨在及時發現試驗過程中存在的問題，有效提高藥物臨床試驗質量。
1、GCP 藥房概述
早在20世紀70年代，國外就形成了基于藥房的臨床試驗藥品管理( pharmacy-based investigational drug service) 理念［1］，并建立了“研究藥房(ＲP) ”或“試驗用藥服務中心(IDS core) ”。如密歇根大學醫療系統(UMHS)、杜克大學醫學中心(Duke University Medical Center) 等。其建設的最初目的是為了保證試驗用藥品在儲存、安全性、包裝、標簽、庫存維護等方面符合聯邦、州政府和研究機構的管理規定［2］。
國內GCP藥房起步時間較晚，目前主要有3種試驗用藥品管理模式，分別為專業科室、機構藥庫、藥物臨床試驗中心藥房(GCP藥房) ［3］。為規范臨床試驗用藥的管理，2014年，中關村玖泰藥物臨床試驗技術創新聯盟/中國GCP聯盟發起了“臨床研究中心試驗藥房示范項目”［4］。該項目是對“臨床試驗藥物中心化管理”的肯定，同時也促進了國內中心試驗藥房的建立。2017 年10 月，國家藥品監督管理局發布了《藥物臨床試驗機構管理規定( 征求意見稿) 》，其中規定“藥物臨床試驗機構應當具有臨床試驗用藥房”［5］?？梢?，隨著機構備案制的實施，臨床試驗藥物中心化管理也逐漸成為未來的趨勢。
2、GCP 藥房對藥物臨床試驗的質量管理
臨床試驗是一個復雜而漫長的過程，期間難免會出現各種各樣的問題。如申辦方提供的藥檢報告與試驗用藥品的實際批號不一致; 包裝與標簽上缺少劑型、規格或批號、有效期、數量等［6］; 接收/發放/回收/返還記錄不完整; 回收不及時或數量不全［7］; 未保存試驗用藥品和試驗相關物資的運貨單［8］; 藥品發放和回收數量不一致; 藥品管理員未被授權;藥品運輸過程中的溫度超出規定溫度等［9］。由此可見，試驗用藥品管理的問題依然嚴峻。
為了解決以上問題，規范試驗用藥品的管理，越來越多的藥物臨床試驗機構(以下簡稱“機構”) 建立了GCP 藥房。我院GCP 藥房成立于2015 年。目前，機構已建立相對完善的管理制度及標準操作規程( standard operating procedure，SOP) ，其中涉及GCP 藥房的有3項管理制度和12項SOP。同時，機構為了更加有效地控制臨床試驗的質量，在項目進行過程中進行質控，并逐步建立以試驗用藥品為核心的過程中質控，即通過GCP藥房來進行一系列質量管理工作，主要分為4個階段實施: 倫理會議前的審查、項目啟動會的參與、試驗用藥品的管理以及試驗過程中質控。
2.1倫理會議前的審查
我院GCP藥房制定了《藥物臨床試驗項目審核標準操作規程》，在倫理會議前就開始對新項目進行審查。審查內容包括:試驗方案、試驗用藥品包裝標簽、藥檢報告等。作者從2016年11 月—2018年1月共審查了90項藥物臨床試驗。審查發現的問題主要涉及:方案設計類、包裝標簽類、藥檢報告類、其他類，分別占33．3%，40．5%，12．7% 和13．5%。其中，試驗用藥品包裝標簽類占的比例最大，出現的問題最多。對于包裝標簽設計不合理的項目，要求申辦方及時修改，避免后期由于此問題影響試驗開展。其次是方案設計類的問題，這類問題雖然也比較常見，但一般很難得到有效的解決。藥檢報告和其他類的問題則相對比較少，通常需要申辦方重新提供藥檢報告或出具相關說明文件。
2.2項目啟動會的參與
臨床試驗啟動會的召開意味著該項臨床試驗在研究中心的正式啟動。啟動會也是申辦方對研究中心參與該項試驗的所有人員的一次全面培訓。作者從2016年9月—2018年1月，共參加了36個項目啟動會。在啟動會上，主要關注以下幾方面內容:①該項目的整體情況，包括試驗周期、訪視計劃、每次發藥數量及本中心入組例數。② 試驗用藥品的藥理作用、不良反應、使用方法及注意事項。③試驗用藥品的運輸要求、保存條件。④試驗用藥品的發放、回收流程以及藥品管理表格。⑤是否需要設計日記卡讓受試者記錄每日的服藥情況。⑥明確藥師的分工和職責，獲得主要研究者(principal investigator，PI) 的授權。⑦收集處方醫生簽名樣張，以便在發藥時核對處方信息。⑧了解該項目的風險點，便于制定試驗過程中質控計劃。
2.3試驗用藥品的管理
試驗用藥品的管理是GCP藥房的主要工作，是藥師的主要職責，也是建立GCP藥房的根本目的。藥師首先要保證這方面工作的順利開展，具體包括試驗用藥品的接收、保存、發放、回收和返還這5個環節。我院GCP藥房在項目啟動會之后開始接收試驗用藥品。2015年1月—2018年1月，共接收了68個項目的試驗用藥品。在接收試驗用藥品時，GCP藥房藥師按照SOP仔細核對藥品的名稱、劑型、規格、數量、包裝、標簽、有效期、藥檢報告及運輸過程中的溫度記錄。接收的所有試驗用藥品均存放于專用帶鎖的藥品柜或冰箱中，每個項目有固定的存放位置和明顯的標識。藥師在每個工作日查看冷鏈設備監控系統的溫濕度，并在月初打印上月的溫濕度記錄保存至各項目文件夾中。發放試驗用藥品時，藥師先查看處方上的信息，確認無誤后進行調配，并由另一名被授權人員核對之后發放給受試者。在下次訪視時，回收本次剩余的試驗用藥品及使用后的空包裝，最后統一返還給申辦方或申辦方指定的第三方。臨床試驗結束后，GCP藥房藥師將整理好的藥品管理文件夾轉交到機構辦公室或臨床試驗專業組保存。
2.4試驗過程中質控
目前大部分機構是在臨床試驗開始前和試驗結束后進行質控，較少進行過程中質控。這種模式最大的問題是有些錯誤在最后發現時已經難以彌補了，同時也拖延了試驗結束上報的時間［10］。而合理的試驗過程中質控則可以避免以上問題。因此，我院提出了由GCP 藥房藥師在發藥前對臨床試驗資料進行檢查，并定期對項目整體進行質控。
2.4.1發藥前檢查
發藥前檢查，包括受試者首次發藥前檢查和試驗過程中發藥前檢查。具體檢查項目分別見表1 和表2。
2.4.2項目整體質控
在試驗過程中，GCP藥房藥師根據項目進展情況選擇質控項目。查看研究者文件夾、受試者文件夾、電子數據采集(electronic datacapture，EDC)系統，以及醫院信息管理系統( hospitalinformation manage system，HIS) 、檢驗科信息系統( laboratory information system，LIS) 、醫學影像系統( picture achieving and communication system，PACS) 等系統，以全面把控臨床試驗質量。
2017年3月—2018年1月，筆者共進行了35次發藥前檢查和22個項目的整體質控。針對質控發現的問題分別采取了不同的處理措施，最終有效減少了臨床試驗的問題。
3、討論
需要注意的是，雖然GCP藥房可以開展以上質量控制工作，但無論何時，藥師的工作重心仍然是管理試驗用藥品。若要通過GCP藥房進行質控，必然會增加藥師的工作量，也就需要配備更多的藥師。不同機構在建立質控體系時，應先從自身情況出發情考慮其他機構的經驗。再酌另外，GCP藥房所進行的試驗過程中質控，也只是對機構質控的補充，不能完全替代機構質控組。臨床試驗的質量還需要藥物臨床試驗機構以及各專業組來保障。
綜上所述，GCP藥房不僅在試驗用藥品的管理中扮演著重要角色，而且在藥物臨床試驗的質量管理中也能發揮重要作用［12－13］。但是，目前國內大部分GCP藥房還僅限于管理試驗用藥品，在質量控制方面仍有很大的發展潛力。建議在管理好試驗用藥品的同時，能夠配合機構質控組對臨床試驗的質量進行把關。本文所提出的這些質量管理方法也只是初步的嘗試，難免存在一些不足之處。如何在具體實施過程中發揮出GCP藥房的作用，并將質量管理形成制度和SOP 還有待進一步的研究與實踐。
