發稿時間：2019-03-12 作者：蘇 嫻，崔孟珣 來源：中國新藥與臨床雜志
摘要：本文結合國際人用藥品注冊技術要求協調會（ICH）及美國食品和藥物管理局（FDA）關于基于風險的監查（RBM）的指南，概述RBM的目的及在不同類型臨床試驗中的應用，介紹目前實施RBM方法的流程，包括鑒別需要監查的關鍵數據和程序、風險評估、制定監查計劃時需要考慮的因素和監查計劃，并探討應用RBM面臨的挑戰。RBM作為現代的基于風險的方法，關注臨床研究中的關鍵數據和流程，可有效地提高數據可靠性和受試者安全，但應用時應充分考慮臨床試驗特點，并可結合多種監查方法。
關鍵詞：基于風險的檢查；關鍵數據和流程；監查計劃
臨床試驗數量的增多和設計復雜性會帶來實施中的挑戰，如當地的法規要求及臨床試驗的區域分布等方面的差異加大、方案依從性的困難增加等。過度關注單個數據傳統監查模式不僅會使制藥企業和合同研究組織（CRO）負擔過重，更有可能不能及時或很難發現臨床試驗中質量的系統性問題和數據可靠性問題。鑒于此，基于風險的監查（risk-based monitoring，RBM）應運而生，而臨床試驗中電子數據管理系統等新工具的應用也為這種監查方式提供了可能。
RBM是以中心化和非現場的方式，整體全面地監查關鍵指標和流程，識別影響臨床試驗質量和受試者安全的風險，從而針對關鍵的風險因素進行有效監查，更有效地提高數據可靠性和受試者安全。
目前國際上關于RBM應用的報道越來越多，但是目前應用中的工具、方法、缺陷都需要進一步探討。本文重點概述臨床試驗RBM的法規要求、影響、常見構建要素和流程，并探討實施RBM需要關注的問題。
國內外臨床試驗相關的法規及指導原則
1 美國食品和藥物管理局（FDA）
2013年8月，FDA正式頒布了臨床試驗新的監查指導原則《基于風險的監查方法（A Risk-Based Approach to Monitoring）》，該原則至2011年末草案發布以來便引起行業熱議。不同于1988年公布的強調現場監查重要性的臨床研究監查指導原則，該原則強調了中心化監查（centralized monitoring）的重要性，提出了申辦者應基于試驗設計及其他影響因素，采用不同類型相結合的監查模式，以提高效率、節約資源和費用。
FDA認為RBM能加強申辦方對研究者的監管，并比傳統的100%原始數據核對（source data verification，SDV）更能保證試驗質量和受試者的安全。該原則概述了監查方法并對中心化監查從操作層面進行了描述，介紹了實施RBM的相關程序，包括鑒別需要監查的關鍵數據和程序、風險評估、制定監查計劃需要考慮的因素、制定監查計劃，并介紹了監查報告的內容要求及確保臨床試驗質量的其他策略。
2 國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）
ICH于2016年11月9日發布了新版GCP指導原則ICHE6（R2），目的是為了鼓勵在臨床試驗的方案設計、組織實施、監查、記錄和報告中，采用更加先進和高效的方法，其中重要的修改包括申辦者應當建立一個系統優化的基于風險的方法來監查臨床試驗；可以選擇現場監查、現場監查與中心化監查相結合、或者有充分的理由只做中心化監查；申辦者監查計劃應結合風險程度制定。這個修改強調中心化監查的作用，并與風險管理相呼應，讓臨床研究的質量管理更專注在影響試驗可靠性的因素上，也就是決定試驗成敗的數據上，提高臨床研究的效率。
ICHE6（R2）不僅給出了中心化監查的定義和方法，還給出了中心化監查應該著重關注的內容：（1）鑒別缺失值、不一致數據、離群值、未預期的變異性缺乏、方案偏離；（2）查看數據的趨勢，例如范圍、一致性、中心內及中心間的變異性；（3）對從中心收集和報告數據的系統性錯誤或嚴重錯誤進行評估，以及可能的數據造假；（4）分析中心特點和總體的表現；（5）選擇中心和程序，進行有因的現場監查。同時，ICHE6（R2）對監查計劃也做出了明確的要求：“申辦方應當考慮風險因素，制定監查計劃來確切保護受試者、保證數據的準確完整。監查計劃應該包含監查策略、監查工作的各方責任、不同的監查方法及采用各種監查方法的原理。監查計劃應當強調關鍵的數據和程序，同時還要特別注意那些一般的臨床研究中通常沒有的部分，并提供相應的培訓。監查計劃要參考相關的法規和程序?！?/p>
3 國家食品藥品監督管理總局（CFDA）
CFDA于2016年發布的《藥物臨床試驗質量管理規范（修訂稿）》（征求意見稿）中提到“申辦者應當建立系統的、有優先順序的、基于風險評估的方法，對臨床試驗實施檢查?！?/p>
RBM在臨床試驗中應用
1 應用目的調查
根據指標優勝聯席會（Metrics Champion Consortium，MCC）的調查結果，采用RBM的三個主要原因是降低監查成本（78%受訪者選擇）、提高數據質量（66%）和改善質量監督（66%），這些百分比是組平均值；按受訪者類型劃分時，結果會有所不同。例如，對于發起臨床試驗的學術研究機構來說，采用RBM的主要動力是降低監查成本（分別為92%和83%）；而對于制藥公司來說，改善質量監督是最主要的原因（83%）；對于醫藥研發機構來說，提高數據質量是主要原因（83%）。
FDA指南將受試者保護和數據質量確定為RBM的總體目標，與調查結果看似有所不同，但總的來說它們是密切相關的。調查結果也類似于歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）2013年文件中所述RBM的目標：側重于改變昂貴的質量管理體系，改善臨床試驗中的質量保證和質量控制。這正是調查中采用RBM的三大原因之一。
2 在不同類型臨床試驗中的應用
事實上，在FDA和ICH推薦RBM方法之前，很多美國國立衛生研究院資助的試驗、英國醫學研究理事會資助的試驗、國際心肌梗死生存研究（ISIS）已經使用中心化監查或其他替代監查方法，很好地保證了試驗質量。正是這些非商業的臨床試驗的成功范例讓FDA意識到商業行為的申辦者也可制定RBM策略和計劃。目前較多新藥Ⅳ期臨床試驗最常采用RBM模式，最新FDA指導原則建議在Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期試驗中開放使用，同時FDA也強調臨床試驗的監查可以有不同形式并存，建議監查計劃是針對試驗的具體數據可靠性和受試者權益的關鍵風險而制定的。
RBM實施流程
經濟合作與發展組織（Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）建議臨床研究人員在實施RBM計劃時應用RBM工具。RBM工具的兩個功能是支持臨床試驗方案中的風險評估，并為隨后的監查活動（現場監查/中心化）提供指導。采用不同工具實施RBM，推薦基本流程如下：
1 鑒別需要監查的關鍵數據和程序
申辦方應首先界定將會影響受試者保護或數據可靠性的關鍵數據和流程，一般包括：獲取知情同意書的規范流程；入選排除標準；試驗藥物的計數管理流程和記錄；研究終點、方案要求的安全性評估、嚴重不良事件相關的信息或者因為嚴重不良事件導致患者退出的流程和記錄；確保試驗完整真實必需的流程和記錄。
2 風險評估
RBM制定監查計劃進行的風險評估是試驗風險管理的一部分，以確定和了解可能影響關鍵數據或關鍵流程的風險的性質、來源及潛在原因，通過考慮出現差錯的可能性、對受試者保護和數據可靠性的影響、差錯可被檢測度來對確定的風險進行評估和排序，確保監查專注于預防或降低在實施此類關鍵數據及關鍵流程期間的錯誤，同時還可以通過修改方案等糾錯措施來更好地管理某些風險。
3 制定監查計劃時需要考慮的因素
監查計劃的制定應該在風險評估的基礎上，重在防止或減低那些對關鍵數據或程序存在的風險，監查的類型、頻率、程度等取決于通過風險評估考慮的諸多因素，包括試驗設計復雜程度、終點的類型、研究人群的復雜性、地理因素、研究者及申辦者經驗、電子病例報告表系統（EDC）、試驗藥物的相對安全性、試驗階段分期、數據量等。
4 監查計劃
FDA認為申辦方對于每項臨床試驗都應該制定包含監查方法、責任劃分及試驗要求的監查計劃。（1）監查計劃對試驗目的、關鍵數據及流程進行簡要說明的同時，還應注意流程中不同于常規臨床試驗的部分及對相關研究人員的培訓，并關注監查過程中的特殊風險，確保此計劃可以使監查中的各職能人員獲取充足的信息并履職。（2）監查計劃應描述采用的監查方法，確定監查時間、頻率和范圍的指標，描述監查方法所需的工具、表格和模板等要求，定義需對研究者改變監查計劃活動事件或結果，定義嚴重方案違背及記錄報告流程等。（3）監查計劃應當描述監查結果的溝通要求，其中包括規定監查報告的格式、時間、內容及歸檔要求，常規監查結果的溝通要求，監查重要發現緊急報告溝通要求，管理部門同監查員的溝通流程及要求等。（4）監查計劃應當描述嚴重不依從的管理要求，包括對監查員未解決的問題或重大問題的處理流程，確保分析引發重大偏離的根本原因并采取糾錯或預防措施的流程等。（5）監查計劃應當描述監查質量的保證措施，包括對監查活動實施人員的常規臨床研究原則培訓和針對試驗的特殊培訓和訓練，針對監查的稽查安排，確保監查員依照研究監查計劃執行有效監查的協同監查訪視等。
申辦者應當明確需要審查并修訂監查計劃的情況，并制定相關流程保證及時實施。例如方案修訂、重要方案偏離的定義改變、或新發現影響研究真實性的風險，可能會導致監查計劃的改變。
RBM應用待探討問題
1 對SDV的影響
FDA在發布RBM指導原則之前一直推薦定期的現場監查和100% SDV。但是，Medidata發現，在其測度數據庫中觀察了數千次研究后，SDV的中值校正率僅為2.7%，顯示其對數據質量影響最小，而且SDV耗費了大約50%現場監查工作量和約25%~30%現場監查預算。將SDV降低到20%可以顯著提高效率，可以減少12%研究預算和40%現場監查工作量。
其實一些學術單位的臨床試驗并沒有采取這樣的監查模式質量也能保證，ICHE6（R2）也未強制要求所有臨床試驗都要做100%SDV。近期美國FDA和ICHE6（R2）推出的RBM，更是將受試者權益保護和數據可靠性作為重要的質量控制，不再強調100%SDV的重要性。所以，越來越多制藥企業的臨床研究部門通過原始資料審核（SDF）發現與臨床試驗最關注的問題，例如潛在的方案違背、漏報的不良事件、沒有記錄的伴隨用藥或伴隨疾病、錯誤的配藥和用藥方法等。不同于SDV過程機械地核對患者原始病歷同病例報告表（CRF）的數據是否一致，原始數據核查（SDR）系統查看受試者的原始資料，了解受試者在臨床試驗中的實際情況，對受試者的依從性、治療反應和藥品安全性的全面把握。
但ICHE6（R2）對原始資料的質量提出了更明確的要求：研究者必須保存適當而準確的原始文件和試驗記錄，涵蓋受試者相關的所有觀察結果。原始數據必須清晰、實時、原始、準確、完整且有依據。對原始數據的修改必須保留稽查軌跡并有相關的說明。
所以FDA和ICH對臨床試驗質量的核心要求是能否保證受試者權益和數據可靠性，申辦者作為臨床試驗的主體責任人應用RBM時，不應只是簡單地考慮是否采用100%SDV。
2 在推廣應用中的挑戰
RBM對申辦者、研究機構和CRO的系統層面（硬件）和臨床試驗層面（軟件）上的要求卻更高，甚至會增加成本。
2.1 系統層面的挑戰
RBM模式要求具備新的臨床研究工具：EDC電子化、中心化讀片、中心實驗室、中心化藥物警戒、中心化心電圖、臨床研究管理系統（CTMS）等，這會在一定程度上增加臨床試驗的前期成本，更重要的是要保證這些軟件工具設計的背景、內容和框架可以保證確定關鍵數據和發現有關風險。RBM模式對申辦方或CRO的IT系統提出了新的要求。針對IT系統的SOP必須涵蓋系統的建立、安裝和使用。SOP必須對系統驗證、功能測試、數據收集、數據管理、系統維護、系統安全、變更控制、數據備份、數據恢復、臨時措施和系統撤銷等功能進行詳細的描述。使用系統的人員需要經過相應的培訓。對數據庫的說明文件一樣需要有良好的質控措施，例如軟件更新和數據傳輸都需要有相應的記錄。
MCC調查結果顯示68%企業在應用RBM之前對項目級和研究方案級風險（project- and protocol-level risk）評估，數據顯示前五名的風險包括EDC（83%）、CTMS（66%）、中心實驗室（60%）、互動式招募工具（interactiverecruitmenttools，57%）和臨床試驗全文檔管理系統（eTMF，45%）。
2.2 臨床試驗層面的挑戰
RBM模式對臨床試驗的程序提出了更高要求。制定監查計劃時考慮風險因素，確切保護受試者、保證數據的準確完整，包含監查策略、監查工作的各方責任、不同的監查方法及采用各種監查方法的原理，應當強調關鍵的數據和程序，同時還要特別注意那些一般的臨床研究中通常沒有的部分，并提供相應的培訓。監查計劃要參考相關的法規和程序；撰寫監查報告必須更為規范、更加全面，需要記錄監查員在監查過程中的各種發現、對各種風險的處理過程以及對風險防范措施，還應當涵蓋中心化監查的內容。另一方面，RBM模式也要求臨床試驗從業人員更專業和具備經驗。監查員應能熟練應用CTMS、EDC、eTMF、中央化隨機系統（IVRS）、中心實驗室等中心化監查工具，及時綜合數據完成中樞整合從中發現系統的問題和風險，從中分析原因，并給予以干預或預防措施。另外，有能力對收集的數據進行遠程評估的數據管理人員和統計師也不可或缺，可以協助監查員更好地進行RBM。
結語
RBM模式關注臨床研究中的關鍵數據和流程，在ICH、FDA的強力推動下，越來越被臨床試驗行業認識和應用，其提高數據可靠性和受試者安全的監查模式有利于臨床試驗整體的質量水平。但值得注意的是，沒有一種監查方式適合所有的臨床試驗，監查方式應根據臨床試驗特點及研究者和研究中心情況而定，也可以是多種方法的結合。而對于中國制藥工業來說，為提高藥物研發和審評的質量和水平，CFDA在技術指導文件和監管法律法規層面上逐步實現與國際接軌，RBM將有利于提高我國藥物臨床試驗的質量水平，同時也是一個巨大的挑戰。
