發稿時間：2019-04-09 來源：中國醫學倫理學
作者：Margaret R. Moon著；周吉銀，曾圣雅，劉丹(陸軍軍醫大學第二附屬醫院)
選自：中國醫學倫理學 2018年7月 第31卷 第7期 951-953
為解決參加單位重復審查多中心研究方案導致的低效率，美國探索了中心倫理委員會(IRB)審查機制。但至今也沒有確切證據表明中心IRB審查能夠提高審查效率和受試者保護水平，相反可能由于審查體系等原因導致受試者保護措施的弱化。美國正努力推行單一IRB(Single IRB)，包括聯盟和商業性IRB，或一家本地IRB，但認為仍為時過早?？梢?，多中心臨床試驗的最佳倫理審查模式仍需繼續探索。也許因地制宜地采取多樣化倫理審查模式才能更好地保護受試者權益，為我國擬推行的多中心協作審查或單一倫理審查提供借鑒。
Key words：IRB／central institutional／Ethical
美國國立衛生研究院政策草案的引言要求使用單一IRB審查多中心研究方案，其中包括以下聲明: “［政策草案］的目標是加強和簡化IRB審查過程，并提升效率，以便研究可以高效進行而不會損害倫理原則和保護?！边@些是研究領域人人都會接受的目標。IRB審查的過程可能會感到繁瑣、重復和低效。
以下四個核心問題構成了考慮中心IRB有用性的基礎：
① 提高效率，以及減輕多中心研究方案IRB審查的管理負擔將是有價值的；
② 提高IRB方案審查的效率必須保護人類作為首要目標，并保護IRB的倫理完整性；
③ 目前可用的數據不足以確定中心IRB是否會提高效率；
④ 對于人體受試者保護的最佳倫理評估，本地IRB審查可能仍然是必要的。
本文將回顧目前本地IRB審查多中心方案時遇到的一些困難，考慮強制中心審查的目標，并指出盡管中心用于多中心研究可能為審查某些類型的多中心研究提供實質性益處，但是目前幾乎沒有證據顯示中心IRB會提高效率。同樣重要的是，中心IRB可能會降低IRB審查的倫理質量。
1 本地IRB審查多中心方案的難點
人們普遍認為，目前的IRB系統并不是專門針對多中心研究而設計的。本地IRB對多中心研究的批評者指出，目前的系統構思沒有關注多中心問題，在應用于多中心研究時造成顯著的低效率。研究人員的一個特別的挫折來源是中心之間受試者的潛在差異。這些受試者差異經常被描述為效率低下，因為它們可能導致IRB與研究者之間、方案修訂及多份知情同意書之間的額外相互溝通。IRB和主要研究者都承擔這些變化帶來的成本。雖然通常被視為研究者的負擔和研究的累贅，但這些差異可能被重新定義為增強人類受試者保護和科學質量的寶貴工具。如果每個審查IRB都要確定重要的關注點并確保這些關注被有效地傳達給主要研究者和協調中心，多中心方案可能會被修改和提高。不幸的是，由于時間和精力的資源有限，每個IRB 與主要研究者和申辦者之間理想的、精力充沛的相互商榷是很難得到支持的。
當前IRB系統的批評者注意到當本地IRB審查要求修訂多中心方案，將增加本地IRB的財務負擔。研究的啟動會大大延遲，主要研究者和申辦者可能遭受重大挫折。每個IRB受自身有限資源的限制，與多中心研究同時遇到一系列挫折。當方案具有挑戰性并且審查和修訂是復雜的，可能會被迫簡單地拒絕方案以避免管理問題或對方案進行局部更改以改進方案?；蛘?，本中心可能會接受方案，但拒絕允許納入特定亞人群或僅請求本地應用版的其他方案設計修改。
2 本地IRB拒絕中心方案的后果
一個特別令人感興趣的問題是，通過這些修訂和拒絕，多中心IRB審查可能會相反地削弱整體科學研究結果和受試者的保護。當本地IRB避免挑戰有缺陷的方案，讓本地的知情同意程序發生變化，或者只是拒絕參與而不明確表達其具體問題，這將損害受試者的保護。當本地IRB沒有任何權力提倡改變原始方案，或者僅僅發現拒絕參與更簡單時，對受試者的保護或科學質量的擔憂就不會有效地表達出來。申辦者發現了另一個中心，該方案也會隨著關注點的轉移而發生變化。同樣重要的是，科學普遍性僅限于一個方案在狹窄的潛在中心實施的程度，例如，當本地IRB由于本地原因而選擇拒絕參與一項設計為廣泛多中心的研究。
更常見的倫理問題也會出現。研究風險與受益之間的比例是研究倫理學的一個基本原則［1］。當本地IRB選擇拒絕多中心方案時，研究負擔將更多地落在接受IRB地區的受試者上，而研究可能具有普遍受益性。如果方案對受試者有潛在受益，本地IRB對方案的拒絕可能導致獲得這些受益的差異。
現有的目前IRB審查過程存在缺陷且效率低下，特別是對于多中心方案。但是需要考慮到對中心IRB提出的要求是否可能解決問題。要求使用中心IRB進行多中心研究的建議是基于預測使用中心IRB將提高IRB審查的效率，防止重復工作和防止多中心研究中的方案和知情同意書之間的差異，這些研究通常由各中心IRB進行審查。此外，這樣做不會對倫理完整性和對受試者的保護產生不利影響。這些假設中的每一方面都值得懷疑。
3 采用單一IRB審查可能為時過早
人類研究保護咨詢委員會對單一IRB審查的建議評價道，“目前，對在美國國立衛生研究院資助的國內多中心試驗中強制使用單一IRB還為時過早”。關于提高效率這一目標，人類研究保護咨詢委員會的結論是“為提高臨床研究的周轉時間，而強制進行國內多中心試驗的單一IRB評估不是適當的解決方案”。反對意見的依據是缺乏中心IRB更有效的證據，因此強制使用是不合理的。
4 中心IRB審查的新問題
對中心IRB效率文獻的回顧發現，關于該主題的實證文獻很少，而且確實存在的文獻主要集中在與本地IRB 對多中心研究評估相關的問題以及中心系統的潛在益處上。除了缺乏中心IRB 效率更高的證據外，有證據表明IRB 審查僅對方案制定和實施之間的延遲做出適度貢獻。合同談判已被確定為效率最大的負擔。
與提高效率的目標相反，人們擔心對中心IRB用途的改變會導致創建一個新的中心和本地IRB政策框架和程序。中心和本地IRB創建新的政策和程序框架，從而產生新的管理挑戰和成本。目前關于中心IRB和本地IRB之間的分工指導很少。合作將需要制定和實施新的指導方針。認證中心IRB是一項可預測的新功能，將花費大量時間和金錢。當未來為保護知識產權、機密性和數據安全，中心IRB必須實施復雜的信息技術系統來管理和跟蹤多中心方案，同時保護知識產權、機密性和數據安全。
美國國立心肺血液研究所優化IRB過程的工作組審查了這些效率問題以及倫理、經濟和監管問題，并建議不要成立由美國國立心肺血液研究所資助的中心IRB。工作組承認國立癌癥研究所的中心IRB取得了成功，同時指出中心IRB存在“將來自申辦者的多個IRB處理負擔轉嫁給研究機構的風險”［2］。
使IRB效率的討論變得復雜化的原因在于缺乏IRB質量的穩健措施。目前還不清楚效率是否是衡量質量的最佳指標，而非一致性、可靠性或其他指標，也不清楚效率是否最好由IRB對方案做出決定所需時間來衡量。
盡管中心IRB系統的目標之一是減少重復勞動，但目前的監管結構可能會導致增加意外的重復勞動。責任問題是一個特別值得關注的領域。使用中心IRB并不會免除本地IRB和機構應該承擔的由方案對受試者造成傷害的責任。本地IRB負責確保研究符合本地的法律和法規; 遵守共同規則并不能減輕該機構的這一義務。相反，最近立法的《21世紀治愈法案》(由國會2015年7月通過)，包括旨在加強審議中心IRB的法規，但也包括要求本地語言審查，要求機構“通過使用本地IRB來整合納入社區價值”。中心IRB審查不會取代本地審查，也不會保護本地IRB免受法律復雜因素的影響。如果并行審查成為標準，提升效率將成為空話。
5 中心和本地IRB審查不可或缺
此外，本地IRB審查方案仍然是必要的，以確定本地資源能夠在多大程度上管理多中心方案的本地應用。即使中心IRB對方案的科學和程序方面進行了充分考量，本地IRB具有評估關鍵問題(包括機構政策和能力、主要研究者和研究團隊成員的資格和跟蹤記錄)方面的獨特能力，這些會影響多中心方案的實施。本地IRB更善于解釋那些影響研究參與和同意要求的法規，這些法規可能在不同的法域之間有很大差異，如未成年人的同意、對成人缺乏能力的保護、對性傳播疾病、艾滋病毒和基因檢測的特殊要求以及寄養兒童的納入研究等。
關于中心IRB價值的討論強調了本地IRB在中心方案中創造地域差異或需要不同的知情同意書或過程的可能性。單一IRB審查之間的某些差異可能是任意的。涉及兒童方案中風險類別的定義是一個常見的例子。確實，目前的“最小風險”和“最小風險略微增加”的通用規則語言打開了關于方案風險決策的主觀和非證據變異的大門。與其要求中心IRB阻止本地IRB對風險的討論，不如改善關于風險的指導。
雖然有些差異顯然是隨意的，但重要的是要認識到其他差異可能是原則性的，并且反映了本地環境的重要方面。應鼓勵本地IRB努力保持一致的風險和受益方法來評估機構中發生的所有研究，這是研究中公正原則的另一表現形式。本地IRB與學術和地理社區之間的關系對于一個機構的研究任務的成功非常重要。保護這些關系可能需要關注本地共享的經驗、本地文化、本地歷史和本地關注。中心IRB審查中的社區參與可能不足以管理這些復雜的本地因素，從而不利于機構的整體研究任務。人類研究保護咨詢委員會在其關于本地情況和單一IRB審查多中心研究的建議中指出：“單一IRB的使用可能會提高質量并減輕行政負擔，但必須認識和適應研究設計和執行中的環境差異”。
6 展望
中心IRB審查可能最終有利于多中心研究方案的效率、科學完整性和倫理操守，但也可能不會。目前，沒有充分的證據能夠表明強制性的中心IRB審查會提高效率?，F有的法規允許使用中心IRB，并且有充足的機會收集相關數據，并在確定證據非常渺茫的路徑之前制定最佳實踐標準。同時，還有其他一些手段可以提高效率，而無需強制實行中心IRB。在機構內部協調IRB和其他監管職能部門，強化對風險和受益等審查要素的指導，以及將質量改進與人類受試者研究審查更好地分開，以提高效率［3］。更重要的是，目前尚不清楚效率是不是IRB審查質量的金標準。對于保護本地機構研究的任務，本地IRB審查將一直很有必要。人類受試者的研究本質上是本地的；本地機構必須接受其受試者、主要研究者及其社區的責任不能被中心IRB所吸引。對研究審查中效率、質量、倫理需求的平衡仍然是一項久遠的工作。
參考文獻
［1］Health DO，Welfare A．The Belmont Report．Ethical principles and guidelines for the protection of human subjects of research［J］．J Am Coll Dent，2014，81(3) : 4-13．
［2］Mascette AM，Bernard GR，Dimichele D，et al．Are central institutional review boards the solution? The National Heart， Lung， and Blood Institute Working Group’s report on optimizing the IRB process［J］． Academic Medicine Journal of the Association of American Medical Colleges，2012，87(12) : 1710-1714．
［3］O’Rourke PP，Carrithers J，Patricklake B，et al．Harmonization and streamlining of research oversight for pragmaticclinical trials［J］．Clinical Trials，2015，12(5) : 449-456．
