發稿時間：2019-04-20 來源：中國醫學倫理學雜志
作者：管宇萌，張雪，馬佳樂(哈爾濱醫科大學人文社會科學學院)
選自：中國醫學倫理學 2018年8月 第31卷 第8期 1052-2055
隨著生物醫學的不斷發展，多中心臨床合作日益增多，多中心倫理審查成為國際趨勢。我國多中心倫理審查起步較晚，理論和實踐方面仍存在問題。通過檢索美國多中心倫理審查的相關文獻，以美國國家癌癥研究院為例介紹美國倫理審查的研究經驗，并進行本土化研究。提出完善我國多中心臨床試驗的法律及指南，確立一元制的審查模式，設置不同類型中心倫理委員會，建立組長單位中心審查網站四個方面建議，以逐步完善我國多中心倫理審查工作。
Key words：Multi-Center Clinical Trial／Ethical Review／Ethics Committee
近年來，隨著生物醫學的發展，腫瘤的治療已經獲得了極大的改善，其中尤以分子靶向藥物為代表的新類型抗腫瘤藥物的發展最為顯著［1］。新類型的抗腫瘤藥物從試驗室研發到臨床應用于腫瘤患者，需要通過人體試驗來進行驗證，因此進行一國或多國的多中心臨床試驗是我國重要的趨勢。多中心臨床試驗的倫理審查如果按照傳統的方式由機構倫理審查委員會進行獨立審查會產生醫療資源浪費、審查效率低下、資源無法集中等諸多問題。鑒于此，世界各國針對多中心臨床試驗的倫理審查進行專門性的研究，目的是提高倫理審查的質量以及效率，從而實現保護受試者的最終目的。美國作為多中心倫理審查開展比較早的國家，其理論和實踐經驗都較為豐富，筆者對其進行分析并借鑒，最終為我國的多中心倫理審查提供一些建議。
1 國內多中心倫理審查現狀
1.1 倫理審查相關法規不夠完善
生物醫學發展背景下，進行一國或多國的多中心臨床試驗成為重要的國際趨勢。我國作為世界重要的發展中國家，積極發展多中心臨床試驗有利于世界生物醫學的發展。我國具有受試樣本豐富、成本低且國內醫療環境良好等發展優勢；同時也要正視多中心臨床試驗方面存在的不足之處，國家食品藥品監督管理總局于2003年、2010年和2015年相繼頒布了《藥物臨床試驗質量管理規范》《藥物臨床試驗倫理審查指導原則》《國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)》等相關法規，對多中心藥物臨床試驗的倫理審查以及申請、實施和管理進行指導和規范。我國當前倫理審查的相關法律規范適用范圍上仍存在局限，相關規定的法律位階也有待提高。
1.2 倫理審查缺乏統一指南
各倫理委員會對倫理審查相關規定的理解和執行缺乏統一指南?！端幬锱R床試驗倫理審查指導原則》提出了協作審查模式，但其條款不夠具體，協作審查的流程和內容未細化，國家食品藥品監督管理總局未強制執行，各地區倫理委員會在解讀和執行時缺乏統一規范和指導，工作尺度不一，這就導致了倫理審查這一環節不夠規范。例如國家食品藥品監督管理總局(CFDA)頒布的《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)缺乏對多中心臨床研究倫理審查的詳細、明確的闡述，導致各研究機構處理思路不一致以及倫理審查整體管理的混亂。
1.3 審查模式存在分歧
國內學者認為中心倫理委員會一般指牽頭臨床試驗組長單位所在機構的倫理委員會，當地倫理委員會指參加研究的各成員單位的倫理委員會。對于倫理審查模式的選擇也是業界面臨的一大問題，中心倫理審查模式集中審查，有助于審查效率的提升；但對于中心倫理審查的組長單位審查結果的權威性也會受到參與單位的質疑。各中心的審查優勢是能夠根據地區特征，考慮自身發展特點進行審查; 劣勢則是各家單位分別審查，審查標準不一、效率降低。例如武漢市級醫療機構倫理委員會以會議審查和快速審查兩種形式為主，兼有少數科研和臨床新業務新技術臨床項目審查［2］。多中心臨床研究的倫理審查是由中心倫理委員會統一審查，還是由多家當地倫理委員會分別審查，目前仍有較大的分歧。筆者考慮到我國倫理審查的現狀，參考美國多中心倫理審查經驗，為倫理審查的模式提供可行性建議。
2 美國多中心倫理審查的經驗
2.1 制定多中心臨床試驗的中心倫理審查規范和指南
為了讓多中心臨床試驗倫理審查有法可依，美國制定了多中心倫理審查的法律規范。多中心倫理審查法律規范由以下兩個機構頒布實施：一是美國衛生福利部(Department of Health and Human Service，DHHS)轄下的人類研究保護辦公室(Office for Human Research Protections，OHRP)發布的聯邦管制法規45CFR 46中的相關條款規定：“合作研究項目涉及不止一個試驗機構時，在開展具體研究工作時，各研究機構負責維護人類受試者的權利和福利，并應遵守這一政策。在部門或機構負責人的批準下，參與合作項目的機構可以進行聯合倫理審查，通過一個合格的IRB審查或做出類似的安排，避免倫理審查工作的重復?！保?］二是美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)發布的21CFR 56.114中規定，“合作研究涉及多中心研究的研究機構，可以利用合格的IRB聯合審查，以避免工作重復?！保?］從兩個規范來看，均規定了多中心臨床試驗可以采取中心倫理審查的單一倫理審查方式。
以上述兩個法規為基礎，考慮到多中心倫理審查的復雜性以及進一步推進單一的倫理審查程序的應用，以便臨床研究機構更好地踐行21CFR 56的要求，美國FDA專門頒布了《多中心臨床試驗中使用中心IRB審查產業利用指南》(以下簡稱《指南》)?！吨改稀纺康氖侵笇Ш蛶椭澲?、研究機構、各研究機構的倫理審查委員會以及參與多中心臨床研究的人員，在提高IRB審查效率以及滿足21CFR 56的要求的前提下，科學規范地使用獨立單一的中心IRB審查?！吨改稀返膬热菥唧w明確，對于研究人員、中心倫理審查委員會等作出了相關規定［5］。
2.2 倡導獨立審查模式
臨床試驗機構設有中心倫理委員會(central IRB，CIRB)和當地倫理委員會(local IRB)。美國國家癌癥研究院(National Cancer Institute，NCI)的模式有獨自的漸進演變過程，在2013年之前，有兩種審查模式，一種為獨立(單獨)模式，與通常IRB遵循的模式類似，適用于該地方機構內無機構IRB，或該機構IRB不涉入該研究計劃審查時，該模式中CIRB需透過機構參訪、試驗調查、電話會議等方式，了解地方機構與地方觀點。另一種為責任分擔模式，在此模式中，CIRB的主要作用在于進行多中心研究計劃的初步審查及追蹤審查，包含變更案審查及不良事件審查，所有與臨床試驗研究相的執行、地方研究機構的行為、標準流程及地方的不良事件等事項則都由地方IRB負責審查［6］。
在2012年，NCI進行了一項試點研究，測試了使用獨立CIRB模式審查注冊機構的地方情況的可行性。經研究，參加試點研究的機構將繼續在獨立模式中。參加CIRB計劃的新機構將參加獨立模式。目前注冊機構會在一年內轉入獨立模式。CIRB運營辦公室將在之后的幾個星期內向目前招收的機構提供有關過度流程的信息［7］。
美國國家癌癥研究院的CIRB表示，利用“獨立審查”模式的主要理由在于，將使各合作機構與CIRB之間的權責更加清楚明白。在獨立審查模式中，CIRB必須事先了解地方情況的相關資訊，可以更清晰地劃分合作機構與CIRB彼此之間的權責，這就是獨立模式的主要理念與訴求［7］。
2.3 類型化的CIRB的建立
NCI是美國最重要的癌癥研究總部，特別是1971年美國通過國家癌癥研究院修正案后，NCI的規模與職責進一步擴大。2001年，NCI正式成立了CIRB，用于審查NCI發起的臨床研究項目。2001年至2017年，NCI共設有4個CIRB，分別負責不同類型的癌癥臨床試驗，使得CIRB在工作時分工更為明確，條理更為清晰，為對多中心臨床試驗進行理論審查提供了良好的基礎。
四個CIRB分別是：
① 2001年成立的成人癌癥晚期試驗CIRB，主要負責審查所有NCI經費資助的第三期成人臨床試驗研究，每月進行兩次審查會議；
② 2004年成立的兒童癌癥試驗CIRB，兒童癌癥臨床試驗CIRB負責審查所有NCI經費資助的兒童癌癥臨床試驗研究，每月進行一次審查會議；
③ 2013年成立的成人癌癥早期試驗CIRB負責審查由“早期治療臨床試驗聯盟”經費資助的臨床試驗研究，每月進行兩次審查會議；
④ 2015年成立的癌癥防控CIRB，主要負責癌癥防控方面的試驗，每月進行一次審查會議［8］。
在成員選擇中，CIRB的成員可以包括內、外科醫生、放射治療腫瘤學家、倫理學家以及可以提供高質量審查的其他人。NCI可任命具體成員，包括主席和副主席，以便通過專業知識、經驗和多樣性使會員資格充分，確保CIRB維護人類受試者主體權利的能力［8］。
2.4 建立中心IRB網站
單個多中心臨床試驗的調查者和贊助者通常通過依賴于中心IRB對自己的研究進行監督。為了方便贊助者和調查者更好地對中心IRB審查進行及時追蹤，美國建立了中心IRB網站，使機構IRB和中心IRB進行IRB審查責任的分配［5］。中心IRB網站是建立在集中式IRB審查流程的基礎上，用于商業包括公共資助在內的贊助商所進行的單個多中心試驗。21CFR56對于書面程序的規定是在兩個機構依賴于一個中心IRB審查的情況下，兩個IRB都必須有書面程序集中審查，程序處理事項四個主要方面包括：
① 機構IRB如何確定中心IRB具有對機構研究進行審查的資格；
② 中心IRB如何與相關機構、機構IRB和調查人員進行溝通；
③ 中心IRB如何確保為機構提供的當地因素具有實際意義；
③ 中心IRB如何確保為機構提供的當地因素具有實際意義；
機構IRB可以自主選擇是否建立中心IRB網站，根據21CFR 56.114，不同意建立中心IRB機構可以就IRB審查結果的依賴程度同中心IRB達成協議，機構IRB可以全部或部分依賴中心IRB的審查結果，依賴于對機構IRB具有審查職責的中心IRB。也可以拒絕參與中心IRB審查，自己進行IRB完整審查。
3 對我國的啟示
3.1 完善我國多中心臨床試驗的法律及指南
美國在聯邦法規中早就對多中心臨床試驗聯合倫理審查進行規范與限制。我國也應當加以借鑒，將中心倫理審查的規范盡快上升到行政法規或法律層面。法律法規的限制不但可以使倫理委員會的工作真正做到有法可依，也可成為對研究機構更強力有效的行為規范，有利于解決我國目前倫理審查較混亂的現狀。
在倫理審查規范法律位階的同時，我國應當參照美國《多中心臨床試驗中使用中心IRB審查的產業利用指南》，制定出符合我國國情的中心審查具體操作指引，將中心倫理審查的要點、標準、流程等都規定其中。在《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》第三章第十七條中，也規定了倫理委員會應當建立倫理審查工作制度或者操作規程，保證倫理審查過程獨立、客觀、公正。
3.2 逐步確立一元制的審查模式
我國多中心臨床試驗數量以及中心倫理審查委員會開展能力發展均不如美國，難以在國家層面較快地統一建立自上而下的中心倫理委員會審查模式。在這種客觀條件下，我國應該一方面充分利用中心審查試驗方案的科學性和倫理合理性，發揮中心倫理審查的功能；另一方面合理有效地采納各參加機構倫理委員會地域化優勢。這種獨立(單獨)模式與責任分擔模式并行的狀態更加切合我國實際。隨著我國多中心臨床試驗的發展和中心倫理審查委員會的完善，我國也會進入一元制倫理審查模式的時代，即獨立(單獨)模式，當進行多中心臨床試驗時，科學規范地使用獨立單一的中心IRB審查，用公正統一的規則評審多中心臨床試驗。
3.3 設置不同類型CIRB
美國國家癌癥研究院共有4個CIRB，我國也應當借鑒學習，在腫瘤臨床試驗的研究中，將中心倫理審查進行歸類劃分。例如我國可將癌癥CIRB分類為呼吸系統、消化系統以及泌尿系統等。對CIRB進行分類可使CIRB分工更為清晰，疾病試驗更為明確。試驗藥物相關的資料如試驗結果和文獻資料必須在進入臨床研究前準備充足，以保證進入臨床試驗時，研究人員以及該分類CIRB均充分了解受試者疾病情況，使受試者得到最大效益，將風險系數降到最低。
3.4 建立組長單位中心審查網站
美國為多中心臨床試驗的調查者和參與者建立中心IRB網站，中心IRB和機構IRB可實現通過網絡媒介跨空間交流，建立起較為流暢的機構IRB與中心IRB的溝通體系。我國可適當借鑒美國網絡技術化的手段對多中心倫理審查進行管理，在中心倫理審查的模式下，組長單位建立起中心審查網站，其他參加單位在組長單位中心審查網站上就審查結果與組長單位進行意見交流，縮短雙方倫理審查結果異議處理時間，同時也有利于加強對多中心臨床試驗倫理審查環節的管理。
［1］黃健，王曉稼．抗腫瘤藥物臨床試驗中的醫學倫理問題［J］．中國腫瘤，2015，24(10) : 834-837．
［2］黃娟，孫昌林，張靜，等．武漢市級醫療機構倫理委員會組織與管理現狀分析［J］．中國醫學倫理學，2017，30(1) : 25-28．
［3］U.S. Department of Health and Human Services : Protection of Human Subjects．Code of Federal Regulation Title 45，Part 46［EB/OL］．(2009-01-05) ［2017-12-02］．http://www.hhs.gov/ohrp /humansubjects/guidance/45cfr46.html．
［4］U.S. Food and Drug Administration: Food and Drug Chapter. Code of Federal Regulation Title 21，Part 56，Section 56．114［EB/OL］．(2017-04-01)［2017-12-02］．http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFR Search.cfm?fr=56.114．
［5］U.S Food and Drug Administration: Guidance for Industry using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials［EB/OL］．(2006-03)［2017-12-02］．http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm127004.htm．
［6］NCI CIRB Operations Office: our history［EB/OL］． ［2017-12-02］．https://ncicirb.org/about-cirb/history．
［7］Jeffrey Abrams.NCI Memo- Model Change［EB/ OL］．(2012-10-25)［2017-12-02］．https://ncicirb.org/announcements/important-announcement-jeff-abrams-md-about -cirb-model-change．
［8］NCI CIRB Operations Office: NCI CIRB Standard Operating Procedures［EB/OL］．(2016-04-15)［2017-12-02］．https://ncicirb.org/content/cirb-sops．
