發稿時間：2019-07-18 來源：中華醫學科研管理雜志
作者：魯堯,李會娟,汪海波,王美容（北京大學臨床研究所100191）
中華醫學科研管理雜志 2019年2月 第32卷第1期
摘要：目的 通過北京大學臨床研究所管理的學術型臨床研究發現，研究者在涉及隨訪的臨床研究中存在管理方面的問題，透過分析對這些問題提出相應的解決策略和方法，以提高臨床研究中隨訪質量；方法 在項目管理和現場監查方面對常見問題進行原因分析；結果 提出加強解決研究者隨訪管理的策略和指導意見，并給出隨訪過程實施的表格工具及管理軟件；結論 臨床研究要求研究者在研究過程中遵循試驗的科學性、策略和方法，以提高隨訪率和保障數據質量，從而降低臨床研究的不依從事件。
關鍵詞：學術型臨床研究；監查與項目管理；隨訪管理；不依從事件
臨床研究不僅在開發安全和有效的臨床治療或診斷方法上起著重要的作用，同時也在評估臨床治療方法、拓展臨床知識、探索人類健康和控制疾病發展上起到了顯著的作用。學術型臨床研究是指由高等院校、醫院、政府科研組織、非營利性健康機構等作為申辦方發起的臨床研究。
目前學術型臨床研究監管在法規上尚無強制性監管要求，研究者缺乏專業管理團隊，導致在涉及隨訪的過程中，管理環節不完善以致隨訪缺失或超窗，甚至難以繼續研究，從而降低了數據的可靠性，使結果產生偏倚。例如需要長期隨訪以獲得無病生存率、總體生存率等此類數據就是常見的一種隨訪研究。雖然缺失的數據在統計分析時有相應的方法，如用末次訪視結轉、最差病例填補、敏感性分析等處理，但因實際情況中存在若干不可檢驗的假定，這些數據填補和分析方法在處理缺失數據時在一定程度上是有限的。特別是，如果隨訪中缺失了需要收集的關鍵臨床數據或終點事件，即使作為臨床研究中為了減少試驗過程偏倚而設計的隨機對照試驗，也會產生結果偏倚。
因此，在臨床研究的過程中，為保證試驗質量、數據完整、結論準確和可靠，研究者應采取切實可行的方法，加強對受試者的隨訪管理，從而減少臨床數據缺失。筆者總結了北京大學臨床研究所監管項目的經驗，重點探討常見隨訪缺失的原因，提出了加強隨訪管理的策略和方法。
1 隨訪缺失現象的原因
隨訪缺失是每一個臨床研究項目中難以避免的不依從事件，其原因可歸納為：
1.1 受試者未按方案進行隨訪或提前退出
《藥物臨床試驗質量管理規范》(Good Clinical Practice，GCP)中保障受試者權益方面規定，受試者有權在臨床研究的任何階段隨時退出研究。除了安全性或合并癥外，提前退出有幾個原因：
1.1.1受試者依從性 臨床研究篩選、入組階段，除了入選排除標準之外，沒有充分考慮到病人的研究依從性因素，此類受試者主要關注入組所能獲得的利益，忽視康復或疾病復發因素。因此，一旦獲利或到了隨訪期階段就難以與其取得聯系或主動提出退出研究。
1.1.2 異地患者隨訪 異地患者隨訪檢查結果的共享和管理難度較大，難以獲得原始數據，且來中心隨訪需要花費額外的時間和費用，導致隨訪缺失比例較高。
1.1.3 受試者經濟負擔 學術型臨床研究普遍存在對受試者隨訪的經濟補償欠缺或不足，因此他們治療康復或受益后，不愿意再支付經濟費用進行隨訪檢查，特別是檢查項不是臨床常規項。
1.2 研究者在隨訪管理方面存在的問題
1.2.1未明確定義基線時間 制定研究方案時未明確基線時間點，各中心計算不統一。對不同的臨床研究有不同的基線時間要求，推薦基線時間隨機化，考慮到隨機與干預執行的時間差，可將基線時間定義為首次用藥或者是手術當日。制定方案時，應明確隨訪基線時間，以此為依據計算隨訪時間。研究者經常誤將受試者第一次篩選時間作為基線時間。
1.2.2 未考慮隨訪時間窗 缺乏對隨訪時間窗的定義，如第3個月的隨訪可約定受試者在3個月前后7天內到訪。如果沒有考慮到隨訪時間窗，將導致沒有給受試者預留出足夠的時間前往隨訪，從而造成超窗。
1.2.3 隨訪安排及記錄不規范 只記錄了受試者計劃到訪時間，沒有記錄是否到訪和實際到訪時間；未完成應做的全部隨訪檢查項，導致即使做了檢查也缺失隨訪關鍵指標數據；在缺乏電子病例的醫院，門診未提醒隨訪受試者將檢查結果反饋或存檔。
1.2.4 隨訪意識不強 研究人員不足導致無專人管理，對受試者隨訪的理解不充分，以為通知即可，后續是否到訪，資料是否齊全等缺乏管理；需要依據受試者主動前來復診時進行隨訪，或者隨訪數據依據復診的檢查數據。
結合北京大學臨床研究所2017年已完成的現場監查，以某藥物治療兒童呼吸疾病的安全性及有效性的全國多中心、隨機、單盲臨床試驗為例，來分析隨訪失訪的原因。此項目計劃招募500余例受試者，研究以首次藥物治療起始時間為隨訪基線時間，后續隨訪分別為基線時間后的V1(1個月)、V2(3個月)和V3(6個月)?，F場監查了解到，項目整體隨訪到訪率為34%(288/844例)、隨訪訪視關鍵指標完成率為21%(176/844例)、隨訪訪視超窗率為30%(86/288例)。
由此可見，臨床研究在隨訪管理上失訪率、超窗率較高，所需收集的關鍵指標數據完成情況不理想。從數據結果及現場監查所了解的情況分析如下：
首先受試者為兒童，一方面因受試者需家屬陪伴前往中心完成隨訪，隨訪的時間一般會選擇在寒暑假，在一定程度上造成了隨訪訪視超窗率的升高。另一方面，受試者身體康復后，家屬不希望再做額外的檢查，特別是可能帶有增加癌癥風險影響的影像學檢查(如CT等)?；谏鲜鲈?，部分家屬(60%，173/287例)會在V1時配合隨訪，但還是有37%(64/173例)的受試者未能按照研究方案要求完成隨訪訪視的關鍵指標。在V2、V3的訪視中，因無法與受試者家屬取得聯系或家屬拒絕隨訪等原因，到訪率低下，到了V3時只有16%(44/275例)，使到訪的關鍵指標完成情況僅為9%(26/275例)。
其次研究者自身原因，本項目為全國多中心臨床研究，在現場監查中發現，方案要求隨訪基線時間為首次藥物治療起始時間，但個別分中心研究者以受試者出院時間計算后續的隨訪時間，造成基線時間計算錯誤。另外，有的分中心的訪視數據不是通知受試者回中心隨訪，而是通過查詢門診就診系統來獲??；因此隨訪中數據的缺失現象比較嚴重。有些異地受試者在當地完成檢查后，研究者無法獲取隨訪資料。
2 加強研究者隨訪管理的策略
由于隨訪的學術型臨床研究周期長、次數多，因此在保障臨床研究數據準確性、完整性，提高試驗隨訪率上，研究者可采取易操作且切實可行的方法來完善隨訪管理。具體可從幾個方面考慮：
2.1 從受試者方面加強隨訪管理
2.1.1 篩選環節 研究者對配合研究依從性差、家屬意見不統一，或者不愿意入組的患者，在篩選、人組過程中不予考慮納人。
2.1.2 知情同意環節加強受試者教育 人組時向受試者講解知情同意書，讓他們充分了解到即使停止了治療，他們的臨床數據仍具有持續的科學價值；雖然可以隨時自愿退出研究，但會造成數據的缺失，影響試驗的完整性和可靠性，將會整體減弱所有患者付出的科學價值，讓患者在自愿入組前充分知情，并自愿加入后續的隨訪過程。
2.1.3 加強與受試者的溝通 積極地與受試者增加日常溝通，定期書面慰問，亦可主動聯系其家庭成員了解情況。溝通方式除電話外，還可以微信、QQ、微博、MSN、或者QQ群、微信群、網絡隨訪即時互動平臺等。對不能前往醫院的受試者，通過電話隨訪建立聯系，在長期隨訪中持續跟蹤受試者。
2.2 研究者自身加強隨訪管理
2.2.1 明確職責分工 由于隨訪管理過程繁雜，試驗初期需要明確專人管理。記錄職責分工、開具檢查項目單，建立隨訪管理流程。
2.2.2 計算間隔時間的簡易方法 對有數據核查計劃的項目，研究者應與數據管理員共同商討制定具體量化的隨訪基線時間、周期、時間窗上下限的日期。 對于缺少數據核查計劃指導或隨訪提醒工具的項目，可使用Excel軟件。例如以隨機化時間2017年6月6日作為基線時間，每6個月進行隨訪，每次隨訪時間窗為±7天的3年周期為例，使用Excel的計算：“TEXT(DATE(YEAR()，MONTH()，DAY()一7)，”yyyy/m/dd”)&”—”&TEXT(DATE(YEAR()，MONTH()，DAY())，”yyyy/m/dd”)&”—”&TEXT(DATE(YEAR()，MONTH()，DAY()+7)，”yyyy/m/dd”)”。將隨機化日期2017/6/6輸入括號內，并對時間函數MONTH()項括號后分別“+6”、“+12”、“+18”、“+24”、“+30”、“+36”，即可算出每間隔6個月、隨訪時間窗為±7天的3年內共計6次隨訪時間。
2.2.3 制定隨訪管理表格 通過制定表格，間接保障到訪率，完成隨訪要求的臨床檢查等事項。對受試者隨訪的具體情況進行詳細記錄：(1)受試者姓名縮寫、編號、病歷號及基線時間；(2)計算每個時點的隨訪時間窗；(3)通知受試者隨訪的溝通日期、實際到訪時間、是否發生超窗，是否完成臨床數據的收集。如果失訪，需要記錄原因，并根據具體情況決定是否退出。此表亦可交中心授權的研究護士或項目人員，確保能提前通知到隨訪的受試者。
2.3 引入信息化的隨訪管理系統
2.3.1 應用App軟件進行隨訪管理 在信息化時代研究者可通過移動醫療軟件對受試者進行隨訪管理，也可將隨訪檢查資料填人、上傳到項目數據庫，實現對受試者的遠程隨訪管理。例如“杏樹林”APP、大腸腫瘤隨訪管理系統等均可用來管理隨訪患者。移動醫療軟件的應用，簡化了工作量，提高了受試者依從性，易于收集隨訪期數據，提高了臨床研究的隨訪率，保證了數據的完整性。
2.3.2 開發個性化隨訪管理系統 根據臨床的實際情況制定并開發個性化的隨訪管理系統。例如基于MicrosoftVisualStudi02005開發的慢性乙型肝炎隨訪管理系統，可在醫院患者信息數據庫的基礎上實現單向接收數據完成相關數據采集；采用Access2010數據庫軟件開發建立的腎移植患者隨訪管理系統，可動態地了解患者的隨訪狀態以及發出隨訪提醒及超窗警示。
2.3.3 建立以醫院信息系統為基礎的隨訪管理系統 目前大多數醫院雖有電子信息、門診、住院處及各科室病案等獨立的信息系統，但仍沒有用于隨訪管理的軟件或系統，造成科研管理困難。因此，建立能連接醫院信息系統(Hospital Information Systern，HIS)、實驗室信息管理系統(Laboratory InFormation Management System，LIS)、醫學影像存檔與通訊系統(Picture Archiving and Communication Systems，PACS)模塊的隨訪管理系統或者是移動醫療終端與HIS系統的對接，不僅能從靜態上了解受試者基本信息，也能從動態上了解隨訪完成情況，減少醫生的科研負擔。例如，北京大學腫瘤醫院通過標準數據元對接醫院HIS系統技術構建了新型電子病歷管理系統，其中的隨訪管理系統模塊具有電話隨訪、信訪、門診隨訪功能，隨訪數據可院內共享并于隨訪時查看歷史記錄，從而達到臨床科研一體化效果、提高研究者管理患者、科研的效率。
3 結論
綜上所述，為保證臨床研究數據的質量、提高隨訪率、降低不依從事件的發生，研究者在開展涉及隨訪的臨床研究過程中，需要建立隨訪意識，通過引入專人管理，使用各種形式的隨訪工具、加強受試者溝通等多方面策略加強隨訪過程管理，保障到訪率，減少臨床數據的缺失，確保臨床研究的順利進行。
