發稿時間：2019-8-22 來源：
摘要：目的 探討實際工作中對臨床研究方案違背的倫理審查策略。方法結合目前臨床研究倫理審查的相關法規與指南，對本中心審查的代表性案例進行分析，從方案違背的表現形式、倫理審查申請報告及倫理審查的要點展開論述與討論。結果方案違背涉及臨床研究的各個階段、多項環節，難以避免。倫理委員會審查應根據方案違背的表現形式、性質及其發生的根本原因，采取適應的審查方式，提出針對性建議并持續跟進改正措施，必要時發起多部門聯合共同加強監管，以切實、有效減少方案違背的發生及對受試者的安全與權益的影響。結論 方案違背審查是倫理持續跟蹤審查的重要內容和環節，適合的審查策略，不僅在受試者權益保護方面發揮主要作用，在臨床研究規范開展及質量保證中也扮演著極為重要的角色。
關鍵詞：臨床研究;方案違背;審查策略
近年來隨著我國醫藥領域各項創新政策的深入實施，新藥研發飛速發展，作為驗收新藥研發成果的臨床研究數量增加迅猛，國家在鼓勵新藥研發的同時出臺了一系列加強對臨床研究質量監管及驗收的措施。2015年7月22日，國家食品藥品監督管理總局(CFDA)發布《關于開展藥物臨床研究數據自查核查工作報告》，截至2017年7月，CFDA發布了數據核查階段性報告，報告中披露:臨床研究數據現場核查發現的問題復雜多樣，方案違背在臨床部分常見問題中排第二位，占比12.0%。由此可見，盡管在臨床研究開始前，申辦方/研究者對研究方案進行了“精心”設計，但在研究實施過程中，方案違背問題仍不容忽視。
方案違背審查是倫理持續跟蹤審查的重要環節，由于違背發生情況的復雜性及對臨床研究數據與受試者安全產生影響的不確定性，需要倫理審查委員更嚴謹、深入的全面分析及持續的監察與評估。筆者查閱了目前國內外臨床研究的相關法規與指南，結合我院的倫理審查工作實踐，通過代表性案例的分析，探討在實際工作中方案違背倫理審查的適合策略。
1 方案違背審查案例
1.1? ?案例1
事件簡述:在一項觀察某抗腫瘤藥物的耐受性及藥代動力學的I期臨床研究中，報告:①超窗，包括由于假期PK采血、訪視超窗。②檢查漏做/未做，包括尿/便常規漏做;因受試者咳嗽、胸部潰破等未做腹盆CT、心動圖檢查。③安全性評價未確認，包括未按方案規定首次評價PR(partial response，部分緩解)后4周再進行影像學確認。④藥物漏服、多服、劑量發放錯誤。⑤使用合并用藥/不恰當的藥物治療，包括DLT觀察期間因右肩疼痛服氨酚羥考酮片，因咳嗽加用復方甘草片治療等。⑥血樣處理不當，包括PK采血后離心時間超時;未及時放入低溫冰箱;血樣丟失。⑦SAE漏報/晚報，包括SAE總結報告漏報;SAE報告報至CFDA，未及時報告至倫理委員會。
倫理審查:經會議討論，機構審查委員會(Institutional Review Board，IRB)認為上述研究實施過程中方案違背發生頻次高，違背事件嚴重違反方案規定及GCP原則。為保護受試者安全與權益、保證臨床研究質量，審查決定為:暫停已批準的研究并對研究實施情況進行實地訪查。
案例分析:實地訪查發現該項目入組28例受試者，除了篩選失敗的5例受試者，剩下的每一例受試者都有不同情況的方案違背發生。在實地訪查中訪查人員通過與研究團隊各方人員進行有效溝通、訪談，發現該研究團隊對于違背報告處理措施中描述的研究者培訓、錯發劑量藥物的隔離處理并未得到落實;研究中的知情同意管理、樣本處理記錄、監察記錄存在重大缺陷。鑒于以上訪查結果，IRB分析該研究方案違背發生的主要原因在于:第一，主要研究者管理意識薄弱，研究團隊人員GCP知識欠缺。第二，方案設計中部分檢查與訪視時間窗的設置，在實際操作中實施困難。第三，臨床研究管理機構與第三方監察未落實到位。因此，針對這些原因，IRB提出進一步改進措施:首先，召開多方會議，加強團隊溝通，包括研究者、申辦方、臨床研究監察員、協調員、研究護士、藥物臨床試驗管理機構。要求研究者/申辦方清晰試驗流程、明確各方人員職責，提供每一例違背對該受試者的安全與權益的影響及對試驗數據完整性與科學性的影響的分析報告。其次，研究團隊人員重新參加由CFDA組織的GCP現場培訓。最后，要求該申辦方對在本機構開展的所有臨床研究進行自查，對研究質量及受試者安全進行匯報，加強監察頻率及質量。
1.2? ?案例2
事件簡述:該項目進展報告遲遞交，且在遲遞交期間入組新的受試者，發生SAE、方案違背。倫理審查:經會議討論，IRB認為該項目未按GCP要求及時遞交研究進展報告，對發生的方案違背事件過程描述不清，處理措施不全面，為保護受試者安全及權益，審查決定為:暫停已批準的研究，對項目實施情況進行實地訪查。
案例分析:該項目由于研究團隊人員發生更替未能及時遞交進展報告，監察員發現后補遞交，在材料受理過程中，倫理辦公室即提醒研究者停止進一步篩選新的病例。在實地訪查中，IRB通過調閱受試者病歷，對遲遞交期間發生的SAE、方案違背事件核查受試者安全是否受到影響，處理措施是否合理。訪查中，IRB還發現項目研究方案、知情同意書中對禁用藥、慎用藥表述過于含糊不清，增加研究者在實際工作中臨床判斷的難度，致用藥不當導致多例持續方案違背。鑒于以上訪查結果，IRB分析該違背發生的主要原因在于研究方案設計中對禁用藥物描述含糊不清，對研究者的方案培訓與溝通不足，對受試者在院外口服研究藥物的注意事項宣教欠缺。因此，IRB提出進一步改進措施:第一，修訂研究方案及知情同意書，并在受試者日記卡中增加標注方案禁用藥及服藥注意事項。第二，加強對研究者的培訓，包括對方案的培訓及GCP的培訓，提升研究團隊對I期臨床研究受試者保護的意識。第三，加強對受試者宣教的管理，增加試驗的依從性。
2 方案違背審查策略討論
對于方案違背的定義和區分有不同的觀點，其記錄及報告的過程，在不同的試驗方案或不同的申辦方，要求也不盡相同。區分不同表現形式、不同性質的方案違背，采取有效的倫理審查策略，提出針對性的改進措施，有利于幫助研究者提升GCP意識，增強對方案的遵從性，真正落實受試者權益保護，提升臨床研究的質量。
2.1 方案違背的表現形式
《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)規定:任何有意或無意偏離或違反GCP原則和倫理委員會已批準的試驗方案的行為，都叫作方案偏離(protocol deviation，PD)或方案違背(protocol violation，PV)。在上述案例及CFDA數據核查反饋報告中表明方案違背在具體的臨床研究中形式復雜多樣，包括對方案遵從性的違背，對GCP原則及受試者安全性核心精神的違背，主要表現為:檢查/訪視超窗;檢查漏做，或未能按時進行研究終點的有效性評估，或遺漏方案規定的安全性檢查;納入了不符合入、排標準的受試者;給予方案禁止的合并用藥;給予錯誤的治療或劑量;試驗藥物管理不當;檢測樣本處理不當;任何偏離研究特定的程序或評估，如知情同意過程或知情同意書的簽署不當，符合出組標準而未讓受試者退出，讓受試者長時間暴露于無效治療等。上述違背，如果影響受試者安全與權益，影響研究數據質量完整性與科學性，稱之為重大的方案違背。
2.2 方案違背的發現及倫理申報
根據人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)GCPE3規定:凡是發生重大方案違背，如納入了不符合入、排標準的受試者，給予錯誤治療或合并的禁用藥等;違反GCP原則，可能對受試者的權益/健康，以及科學性造成顯著影響的情況;方案規定的其他需要報告的違背方案，申辦者/監察員/研究者應提交違背方案報告。對于緊急條件下為排除對試驗受試者的即刻危險，研究者可在機構審查委員會批準前偏離或修改試驗方案，事后應以“違背方案報告”的方式，向IRB報告偏離或改變實驗方案的情況及原因，必要時提交試驗方案修訂/增補案。在向倫理申報時，申辦者和/或研究者應就事件的原因、影響及處理措施予以說明。申辦者和/或研究者及時、規范的報告有助于提供更準確完整的信息以便倫理委員會審查，從而更好地維護受試者權益和保證研究的科學性。
2.3 方案違背倫理審查
2.3.1審查方式
根據《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》(第11號令)，結合倫理審查指導原則中對會議審查與快速/簡易審查的定義，本中心IRB對于嚴重的方案違背，或持續方案違背，或研究者不配合監查/稽查，或對違規事件不予已糾正的違背事件采取會議審查的方式;必要時，如在研究過程中出現重大或嚴重問題，危及受試者安全時召開緊急會議審查;對于方案規定的其他需要報告的方案違背采取快速/簡易審查的方式。11號令中規定對已批準的研究，應指定委員進行跟蹤審查，跟蹤審查的委員不得少于2人。因此，本中心IRB采取由原主審委員(不少于2名)進行方案違背的持續審查，以保證對項目的清楚理解與持續、高效審查。
2.3.2 審查要點
在《北京地區醫療衛生機構涉及人的生物醫學研究倫理管理規范》中，對于方案違背的審查作了較為具體的描述:IRB應根據方案違背事件的性質，影響范圍、程度，審查該事件對受試者安全與權益的影響。應審查該事件產生的后果，是否給受試者造成了不必要的風險，是否侵害了受試者的知情權;研究對科學性所產生的影響，是否影響數據的完整性、真實性，是否影響研究結果的可靠性。
在上述案例1、2中，對于受試者的風險，尤其是對安全性評價/檢查未確認，藥物錯服/漏服等事件中，本中心IRB通過實地訪查調閱病例與現場訪談，對受試者進行了逐例確認，并核查處理措施的合理性，包括研究者對受試者繼續參加研究還是退出研究的決定是否合理。同時，IRB還考慮了違背事件所產生的數據對研究科學性的影響，后續處理措施能否滿足研究的科學性要求，包括要求申辦方出具獨立數據監察委員會對數據的判定，對數據是否應該剔除或可以納入統計給予合理的說明。
2.3.3 審查決定及改進措施
倫理審查的決定一般分為:同意;作必要修正后同意;作必要修正后重審;終止或暫停已批準的研究。對于方案違背審查決定，探尋違背發生的根本原因，提出有效的改進建議是避免類似違背事件再次發生的重要因素。
在上述案例中，本中心IRB不僅通過會議審查邀請研究者進行現場答辯，對于重大、有疑義的事件還充分發揮實地訪查的效能，通過訪談現場人員、查閱相關文件、觀察試驗實施的過程等，深入探尋方案違背發生的根本原因，包括:一，方案設計的缺陷:如入、排標準定義不明晰，評價指標設置不嚴謹;訪視窗、流程設計考慮欠周，實際操作難以完成;檢查項目及時間間隔設置不合理等。二，研究者GCP意識薄弱:研究者對GCP培訓、方案培訓不重視，造成對方案的不遵從;主要研究者缺乏管理意識，在試驗實施過程中，人員安排及穩定性欠考慮，流程不清，職責不分，操作中某些環節過度依賴臨床研究監察員或協調員，各方溝通機制不健全，知情同意過程執行不力，對受試者依從性預判不足，宣教欠缺。三，研究管理機構或第三方監察不到位:研究管理機構在臨床研究立項審查及項目日常質控環節，對方案中要求的必要研究條件、人員資質、實驗室設施及管理沒有充分的預估與持續監管。第三方監察人員未能很好接受培訓，GCP基本原則、研究方案未能很好理解;未能保證適合的監察頻率;每次訪視監察目的及內容不明確或未能清楚記錄;發現問題未及時上報或未能采取適合的溝通機制落實相關改進措施。
針對違背產生的原因進行全面分析，IRB提出合理的建議，如上述案例1，2中，針對研究方案中試驗流程不明晰，訪視窗的設計在實際操作中難以實施，合并用藥、慎用藥表述含糊不清的情形，倫理委員會可建議:修改研究方案和/或知情同意書。并在完成修改報倫理審批后及時通知受試者重新獲取知情同意書;針對主要研究者管理意識薄弱，研究團隊人員GCP知識欠缺，倫理委員會可建議:加強研究者與團隊的GCP與方案的培訓，并在整個研究過程中保持持續貫穿與良好的分工協作;針對上述如無須住院、口服藥物的研究，由于受試者依從性差所致的方案違背，倫理委員會可建議:研究者應加強對受試者的宣教管理，包括充分的知情同意過程，簡潔、易懂的受試者材料，或定期的患者教育活動;針對特別重大的方案違背，倫理委員會可采取通報醫院相關職能部門，如:臨床研究管理委員會、臨床藥物試驗機構、科研處、醫務處等協作管理，以采取進一步措施對實施的研究進行多角度、全過程監管，切實落實受試者權益保護。
3 總結
綜上所述，方案違背涉及臨床研究的各個階段、各項環節，有時難以避免。IRB采取適合的審查策略分清方案違背的表現形式、性質及其發生的根本原因，強調各部門、各方人員各司其職，提出并落實有效改進措施，對避免方案違背的發生起著至關重要的作用。此外，通過學習相關法規，借鑒持續跟蹤審查制度的建設實踐，積累代表性案例經驗，有利于進一步豐富、完善倫理審查策略，最終為落實受試者權益、新藥研發獲得科學可信的研究結果保駕護航。
