發稿時間：2019-08-22 來源：
[摘要]：探討基于風險的藥物臨床試驗試驗機構文檔的規范化管理。方法：通過對藥物臨床試驗機構文檔管理工作21項風險因素進行識別、評估和分析，提出對藥物臨床試驗機構文檔管理工作風險進行控制的措施。結果：藥物臨床試驗機構文檔管理的風險整體評估為中低風險，含低風險項14項（66.7%），中等風險項7項（33.3%），文檔管理人員類低風險項4項（100%），制度及SOP類低風險項2項（50%）、中等風險項2項（50%），文檔設施類低風險項2項（100%），文檔記錄類低風險項1項（50%）、中等風險項1項（50%），文檔歸檔類低風險項3項（60%）、中等風險項2項（40%），質量保證類低風險項2項（50%）、中等風險項2項（50%）。結論：藥物臨床試驗機構文檔管理工作的風險大小取決于在一定危害程度下對風險因素的日?？刂茝娙?，需經多方考慮并分配重要資源來減少風險對工作開展的影響，可通過完善制度和標準操作規程、加大執行層面監管力度、減少人為因素干預、建立健全的臨床試驗文檔信息系統管理體系進行風險控制。
[關鍵詞]：臨床試驗；風險管理；臨床試驗文檔；文檔管理；藥物臨床試驗機構；
臨床試驗文檔是記錄臨床試驗過程中所產生的所有信息的資料，反映研究者、申辦者和監察員對GCP和所有的現行管理要求的依從性，并且作為藥品監督管理部門進行監察、審批的第一手資料和關鍵依據。[1]臨床試驗文檔作為臨床試驗事實的數據最終載體，且受試者參與試驗的醫療記錄及知情同意書作為法律文書，其真實性、完整性、規范性是對整個臨床試驗的有效進行正確評價的證據基礎。依據法規要求[2-3]，臨床試驗的信息應該被準確、完整、易辨認和及時地記錄、處理和保存?；谖覈幬餀C構臨床試驗對臨床試驗文件管理尚存在一系列問題[1，4，5]的現狀，本文就藥物臨床試驗機構對文檔的管理風險進行分析，能掌控藥物臨床試驗文檔管理的關鍵點，降低風險事件發生率或影響程度，加強藥物臨床試驗機構文檔的高質量、規范性管理。
1.臨床試驗文檔屬性
藥物臨床試驗文檔是用于描述或記錄試驗的方法、實施和/或結果，影響試驗的因素，以及采取的措施等的任何形式的記錄(包括但不限于書面、電子、磁性和光學的記錄，以及掃描、X射線和心電圖)，須具有準確性、完整性、易辨認和及時性[3]。藥物臨床試驗文檔應是臨床試驗過程中所發生一切的永久性記錄，并且可完整地再現臨床試驗的過程，其存在可證明試驗數據采集的可重復性,具有科學的價值，體現了試驗團隊的專業性和真實完整性。[6]
藥物臨床試驗機構需要管理的藥物臨床試驗文檔主要包括機構管理類文檔和藥物臨床試驗項目文檔。機構管理類文檔包括組織、標準操作規程、質量、流程、人員、實驗室、設備等管理文件。臨床試驗項目文檔包括試驗啟動階段、實施階段和結束階段產生的所有全過程資料，包括且不限于藥物臨床試驗質量管理規范附錄[2]要求的文檔目錄。藥物臨床試驗文檔具有復雜性、形式多樣性、保密性、專業性和時效性等特點。[7]
2.藥物臨床試驗機構文檔的風險管理
2.1藥物臨床試驗機構文檔管理的風險識別
風險管理原則被有效地應用于多個領域，基于藥物臨床試驗文檔本身及法規對文檔要求的特點，藥物臨床試驗機構對文檔的管理有多種因素作用影響，存在不確定性，即存在管理風險。依據藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準[8]及文獻報道[1，4-6]，結合我院歷年機構檢查及文檔管理實際情況，系統梳理風險事件，確定風險因素如表1：
2.2藥物臨床試驗機構文檔管理的風險評估
根據風險管理中風險評估矩陣表[9]，以對機構工作和臨床試驗項目質量造成的影響，設定風險因素的影響程度為“低、中、重要、嚴重和災難”5 級，以每 3 年度發生頻率設定風險因素的發生可能性為“幾乎不可能、不太可能、有可能、很可能、一定”5 級，確認風險可劃分為 5 個等級：可接受風險、最小風險、低風險、中等風險和高風險?？山邮艿娘L險為不需要進一步的操作或額外的控制。應該對這個級別的風險進行監測，并在適當的時間間隔進行重新評估；最小風險定義為在這個水平上或低于這個水平，風險是可以接受的，應監測和調整現有的控制，不需要進一步的行動或額外的措施或費用；低風險為應努力減少的風險，需準確地確定損害的可能性并多方衡量，作為確定改進控制措施的必要性的基礎；中等風險需要分配重要的資源以來減少的風險，這類風險會涉及到工作的進展，應采取緊急行動；高風險則必須立即采取行動來管理風險，并采取控制措施，以減少事件的影響或發生事件的可能性。[9-10]
結合我院文檔管理實際情況、文檔管理流程控制的程度既往檢查或稽查的結果和頻率，組織我院藥物臨床試驗機構各專業組文檔管理人員及機構辦公室管理人員對表1遴選的六類21項風險因素進行定性評估，確定低風險項14項（66.7%），中等風險項7項（33.3%），不存在可接受風險項、最小風險項和高風險項。其中文檔管理人員和文檔設施在藥物臨床試驗機構管理過程中被整體評價為低風險項，制度及SOP類低風險項2項（50%）、中等風險項2項（50%），文檔記錄類低風險項1項（50%）、中等風險項1項（50%），文檔歸檔類低風險項3項（60%）、中等風險項2項（40%），質量保證類低風險項2項（50%）、中等風險項2項（50%）。
2.3物臨床試驗機構文檔管理的風險分析
藥物臨床試驗機構文檔管理的風險評估等級劃分綜合考慮對試驗數據真實性和完整性、法規的依從性、流程控制的程度以及既往稽查或檢查結果，包括機構工作和臨床試驗項目質量造成的影響嚴重程度和風險因素發生概率，認為機構文檔管理工作風險產生于可以預見的領域，屬于管理工作中的系統風險，對任何一個臨床試驗項目將產生系統性的影響，整體評估后認為藥物臨床試驗機構的文檔管理風險為低風險和中等風險。
評估為低風險項的風險因素共14項，含文檔管理人員類4項、制度及SOP類2項、文檔設施類2項、文檔記錄類1項、文檔歸檔類3項、質量保證類2項，為在機構文檔管理過程中應多方評估確定改進措施并應努力減少的風險。評估為中等風險的風險因素共7項，含制度及SOP類2項、文檔記錄類1項、文檔歸檔類2項、質量保證類2項，此類風險會影響工作的進展，需要采取緊急行動并分配重要的資源以來減少的風險。
2.3.1文檔管理人員類風險因素
文檔管理人員類風險因素經評估認定對機構工作和臨床試驗項目質量造成的影響嚴重程度為中等量級”重要”并且發生概率較低，基于藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準[8]中明確提出人員組織結構要求，并且藥物臨床試驗機構在人員配置及培訓方面較容易達到標準要求，所以在評估對整個機構管理和試驗質量方面的影響和風險發生的可能性均處于中低水平，所以文檔管理人員類風險因素在文檔管理過程被評估為”低風險”。
2.3.2制度及SOP類風險因素
制度及SOP類風險因素經評估對機構管理和試驗質量方面的影響整體均被評為”嚴重”級別，是因為標準或制度被錯誤地制定或錯誤地執行后對整個機構文檔的管理和臨床試驗項目質量產生系統性影響。但因為我國法規的要求[2，8]及近年來對試驗管理的逐步重視，在藥物臨床試驗機構文檔管理過程中，對文檔管理的關鍵操作一般均會制定相關的制度或SOP，而大型的制度或SOP違背和邏輯錯誤則是在制度或SOP編纂過程中比較低級的錯誤，所以”文檔管理制度或SOP相?；蜻壿嬪e誤”和”文檔管理關鍵操作無制度或SOP”兩條發生可能性較低，所以綜合評估為”低風險”。然而，在實際的文檔管理操作層面不可控性較大，如果存在培訓不到位或者質量管理過程中制度或SOP的年度審核失職，則有可能出現操作與SOP”脫節”的現象，即”文檔管理制度或SOP不完善或不具備可操作性”或”文檔管理時未執行制度或SOP進行管理”，所以評估為“中等風險”。
2.3.3文檔設施風險因素
文檔的管理設施是文檔管理的物質基礎，無論是書面、電子、磁性或光學的各種形式文檔，都是具有現實存在實體，需要一定的設施確保其完成后的保存保管。研究機構應當按《實施臨床試驗的基本文件》所述和適用管理要求保存試驗文件，并應當采取措施防止這些文件的意外或過早毀壞。[3]”無防蟲、防火、防潮或防盜等安全措施或設施不到位”對實體的影響將會是”災難性的”，管理工作的日常將會把這一項作為關注的重點，發生的可能性”不太可能”，所以該項風險因素的評估為”低風險”。而”檔案的專用的儲存設施”在我國藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準[8]也是作為硬性指標提出，在藥物臨床試驗機構的設施配置中會優先考慮，所以該項風險因素的評估為”低風險”。
2.3.4文檔記錄風險因素
對于臨床試驗來說，記錄的質量和真實完整性是對整個臨床試驗的有效性和安全性進行正確評價的基礎，是藥品監管科學的核心要素，所以”原始記錄喪失真實性”的風險影響危害為”災難”級別。但臨床試驗的真實性一直是藥品監管部門的監管重點，尤其是自國家食品藥品監督管理總局發布的”史上最嚴”藥物臨床試驗數據自查核查標準[11]后，研究團隊對法規的依從性增強、專業素質提升，監管部門檢查的頻率和強度的增強，促使各臨床試驗項目組各方在文檔記錄上加大管理力度，增強流程管理控制，所以發生”原始記錄喪失真實性”的風險頻率”不太可能”，風險評估為”低風險”項。相對而言，文檔”無法實現及時、準確、規范、完整、真實或可溯源”因不涉及真實性原則性問題，因工作流程控制措施疏忽”有可能”發生，因而評估為”中等風險”項。
2.3.5文檔歸檔風險因素
作為臨床試驗過程回顧性流程記錄的載體，藥物臨床試驗相關文檔應該完整、真實、安全地保管于文檔管理設施中，藥物臨床試驗機構辦公室和各專業科室應明確負責文檔管理人員權限，負責及時收集、歸檔、保存和借閱等事務，并對已收集文檔進行分類。在歸檔、借閱、發送、變更、作廢、損毀等關鍵操作需要進行記錄，定期檢查文檔保存情況。在文檔管理人員管理不善或文檔管理制度或SOP存在錯誤或不完備的情況下，文檔的歸檔保存會存在系統性的管理風險，體現在”沒有進行文件分類及編碼目錄”、”歸檔不及時”、”歸檔錯誤”，雖然會”有可能”發生，但這些風險不會影響臨床試驗項目質量，所以為”低風險”項。但是”歸檔標準混亂”，”歸檔資料缺失”這類系統性管理風險會影響臨床試驗項目完整性，有質量風險，評估為”中等風險”項。
2.3.6質量保證風險因素
2.4藥物臨床試驗機構文檔管理的風險控制措施藥物臨床試驗機構應在試驗文檔的管理方面建立完整的質量保證體系，包括建立完標準操作規程和詳細的工作細則、合格的人員資質和人員培訓，還有執行過程中的質量控制。但是質量保證活動鏈條和質量保證活動的有效性是執行過程中的短板，對文檔管理質量保證體系的影響級別是”嚴重”，表現在”對文檔管理沒有進行或沒有有效的QA/QC”或”無法提供文檔跟蹤記錄”，質量保證人員在執行層面的失誤，則會時常導致這類風險發生，所以評估為”中等風險”。而”無法提供完整文檔資料”和”無對提供內部或外部檢查提出問題進行改正和反饋的記錄”作為是藥品監管過程中的重點，常在管理流程中加以重視，所以評估為”低風險”項。
在藥物臨床試驗機構文檔管理活動中，通過充分識別風險及合理的歸因分析，可以通過提高相關人員的認識水平，增強責任和防范意識、采取相應措施或策略來減緩或減少風險事件危害，降低風險事件發生的可能性和嚴重程度。認識到文檔管理工作的重要性后，近年來陸續有藥物臨床試驗機構報道：針對文檔管理人員風險,提出”加強專職臨床試驗檔案資料管理人員的檔案專業知識培訓、實行專人保管、提升檔案資料管理人員綜合素質”等措施;針對文檔設施風險,提出”擴建完善文檔保存場地、完善檔案管理的硬軟件設施”措施,針對制度及SOP類風險,提出”建立健全藥物臨床試驗檔案資料的規章制度”措施，針對文檔記錄、文檔那個歸檔和整個體系的質量風險,提出”規范藥物臨床試驗檔案資料的收集整理開發利用”措施。[1，4-5]
綜合來看藥物臨床試驗文檔管理的風險項，整體評價為中低風險，即在某些工作方面需要分配重要資源來減少對工作開展的影響，并經多方衡量需努力在工作中去減少的風險。但是，除了”文檔設施”類別的風險，其他類別的風險均大程度受執行層面因素的影響，執行層面的不確定性則源于現在藥物臨床試驗機構管理模式仍依賴于大量人力管理，而人力資源不足或人力資質不足的是目前藥物臨床試驗機構的普遍問題。在整體藥物臨床試驗文檔管理的風險項中，占相對風險較大的7項”中等風險”項，”制度或SOP不完善或不具備可操作性，未執行制度或SOP進行管理，無法實現及時、準確、規范、完整、真實或可溯源，歸檔標準混亂，歸檔資料不齊全完整，沒有或沒有有效的QA/QC，無法提供文檔跟蹤記錄”，均在危害性影響評估為第四級”嚴重”且發生可能性評為第三級”有可能”，而危害程度更高的風險因素卻因發生可能性更小的則被評估為”低風險項”。說明在一定危害程度下，對風險因素的日?？刂茝娙蹶P系其風險的大小。
因此，就藥物臨床試驗文檔管理工作的風險控制措施整體設計有以下三方面的提示：①藥物臨床試驗機構應該有詳細、清晰、完整的制度設計和標準操作規程，覆蓋文檔管理工作的全過程。制度應明確規定各個職能角色的職責，并應在制度設計層面進行職能職責的邏輯檢查；②藥物臨床試驗機構需在制度或SOP的執行層面加大監督管理的力度，在關鍵操作部分設定相應的質量控制流程，并定期審核質量控制結果和質量控制質量，隨時監測操作進展、及時解決過程中出現的問題并修正相應操作或流程；③藥物臨床試驗機構應該盡量減少人為因素干預，控制人力資源在文檔管理過程中的輸出，盡量弱化因人員培訓、人員更替或者人力不足的情況下對文檔管理工作的影響。在物質資源配置到位的情況下，盡可能采用經過驗證的信息化配置進行文檔管理。
3.基于風險的藥物臨床試驗機構文檔規范化管理工作框架展望
近期，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency,EMA）基于既往檢查及反思報告發布了”Guideline on GCP compliance in relation to trial master file(paper and/or electronic)for content,management,archiving,audit and inspection of clinicaltrials”[12]，即”為確保臨床試驗在內容、管理、存檔、審計和檢查等方面更符合GCP規定，對（電子或紙質）臨床試驗主文檔（Trial Master Files，TMF）的相關要求的指南草案”。指南提出了基于ICH-E6(R2)試驗進行各個階段需要的基本文件目錄，在臨床試驗各方文檔管理、文檔于GCP合規性檢查及文檔存檔、對文檔的訪問權限、文檔的保留時間、文檔的數字化以及紙質文檔的銷毀等方面，對文檔管理質量保證可以進行追溯等框架要求，為申辦者和研究者對臨床試驗主文檔管理提出管理思路。
基于藥物臨床試驗機構文檔的管理現狀及風險項，參考EMA臨床試驗主文檔指南，可構建適于藥物臨床試驗機構運行的臨床試驗文檔信息系統管理體系。將用適于藥物臨床試驗機構文檔管理的完整、詳細、清晰的制度和SOP全部模塊化嵌入信息管理系統，以全部模塊信息化替代原先人力管理工作中的規范化制度和SOP部分，通過設計管理層次邏輯校驗以檢驗模塊化信息化的制度和SOP和任務權限管理制約，避免制度和SOP、人力管理及其他流程標準的缺陷。參照EMA臨床試驗主文檔基本文件目錄，建立并規定適用于藥物臨床試驗機構的文檔管理目錄及文檔形式，借助基于物聯網環境的無線射頻技術（Radio Frequency Identification,RFID），消除執行層面盤點、歸檔、定位編碼的空間和人力的限制。[13]通過設置時限內在線提交清單審閱及質量管理審查，消除質量管理追溯缺陷。依據臨床試驗數據ALCOA+原則[14],建立并驗證臨床試驗文檔承載的數據可歸因性（Attributable）、易讀性(Legible)、同時性(Contemporaneous)、原始性(Original)、準確性(Accurate)、完整性(Complete)、一致性(Consistent)、持久性(Enduring)和可獲得性（AvailableWhenNeeded）。通過建立整個文檔管理體系安全措施、變更控制、數據備份、數據恢復和只讀訪問，完善藥物臨床試驗機構文檔管理系統于GCP檢查合規性。
