發稿時間：2020-02-25
當前，生物技術藥物已經成為了全球炙手可熱的新藥研發領域，2019年全球銷售Top10的藥品中，7個即為生物技術藥物。近年來，生物技術藥物在全球在研藥物整體中的比例逐年上升，有數據顯示，預計到2022年，全球生物技術藥物市場將達3260億美元。全球眾多國家紛紛重點投入于生物技術藥物的研發，生物技術藥物是目前最具投資價值的醫藥細分領域，生物技術藥物無疑是當前和未來一段時間制藥行業的熱門領域。然而生物藥與傳統的小分子化藥相比各方面更具復雜性。
類型多樣，形式復雜
隨著生物技術藥物發展的日新月異，生物技術藥物越來越呈現多樣化的趨勢，除了抗體類藥物、重組蛋白藥物、多肽藥物、核酸藥物等分子類型的藥物外，還有近幾年炙手可熱的CAR-T、溶瘤病毒等細胞基因治療類藥物等?？贵w藥物不僅只有傳統的單抗藥物，還有抗體片段藥物以及雙特異性抗體藥物，甚至還有多特異性抗體藥物，雙或多特異性抗體的靶點多樣，關鍵結構的組成形式也復雜多變；如重組蛋白藥物有著不同的重組融合形式，還可以有不同的藥物修飾形式，不同形式的修飾也會引起藥物的吸收代謝與功效等的不同；細胞基因治療藥物近年的研發熱潮風靡全球，除了以CAR-T形式出現以外，還在此基礎上出現CAR-NK、TCR-T等形式的藥物，不僅溶瘤病毒成為了熱點，而且溶瘤菌也成為了重要的創新藥物形式，可謂形式復雜多變。
投入更多，周期更長
一般認為，生物類似藥研發通常需要8～10年，比化學藥仿制藥的3～5年要長很多。有人認為一種典型的化學仿制藥的仿制成本為200萬～300萬美元，而生物類似藥的這一數字則高達0.75億～2.5億美元。而創新藥的時間和周期更長，從頭開發一個新藥需要耗費至少10億美元，10-20年的周期，對于全新生物藥來說往往還不止。
結構和工藝更復雜
一般而言，生物技術藥物在分子大小上要大百倍至上千倍。比如抗體藥分子量高達15萬道爾頓，而化學藥分子量通常不到1000道爾頓，這相當于是自行車與飛機的區別。而在分子結構方面，生物技術藥物的分子結構要遠比化學藥復雜。比如蛋白類藥，有一級結構（氨基酸序列）、二級結構（如α螺旋、β折疊等）以及更復雜的三級結構。有些生物技術藥物，蛋白分子間三級結構的穩定結合還會形成四級結構。
更為復雜的是，在生物合成后這些生物技術藥物的結構通常會有翻譯后修飾（即PTM），包括糖基化、磷酸化等。而這些修飾，不同批次的生物技術藥物也會不盡相同，這些變化對于生物技術藥物的生物活性可能是很關鍵的，也為生物技術藥物的生產和工藝提出了更高的要求。像CAR-T等細胞治療類藥物則工藝要求更為復雜，產品本身具有高度的“個性化”和“異質性”，生產工藝與質量控制具有較強的“復雜性”和“特殊性”。
更為挑戰性的安全性評價要求
生物技術藥物因其副作用小、毒性小、靶向性強、療效高以及不易產生耐藥性等優勢而備受青睞，然而，由于其相比于傳統的小分子化學藥，生物技術藥物在分子大小、分子結構、生物活性、免疫原性等方面具有相當大的復雜性，這給生物技術藥物的安全性評價帶來了許多考驗。
生物技術藥物和化學藥的一個重要區別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會在人體內產生抗體，它們會通過中和內源性因子而降低藥物活力甚至誘發嚴重的副作用，因此免疫原性毒性評價是生物技術藥物區別于化學藥物的一個必要性要求。
如上所述，生物技術藥除了抗體、蛋白、多肽、核酸等大分子外，還有基因治療類的細胞水平的藥物。細胞不像分子水平的藥物，它是“活”的藥物，傳統的大分子藥物的安全性評價及涉及評價的分析技術不能完全滿足該種類型藥物評價的需要，作為新興藥物類型也對法規監管部門、藥物開發企業和CRO研發企業提出了更高層次的要求。
