發稿時間：2020-05-06 來源：中國臨床藥理學雜志
國際上主要藥品監管機構均發布了基于生物藥劑學分類系統(BCS) 的生物等效性豁免相關指導原則，但具體技術要求并不完全相同。2019 年11 月，國際人用藥品注冊技術協調會( ICH) 發布新指導原則《M9:基于生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免》，對藥物的生物藥劑學分類和相關生物等效性研究豁免提出統一技術要求。本文介紹ICH M9 指導原則的主要技術要求，期望對我國基于BCS 的生物等效性豁免相關研究有所幫助。
國際上主要藥品監管機構均發布了基于生物藥劑學分類系統(BCS)的生物等效性豁免相關指導原則，但具體技術要求并不完全相同。近期，國際人用藥品注冊技術協調會( ICH) 發布新指導原則《M9:基于生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免(Biopharmaceutics Classification System－based Biowaivers)》( 以下簡稱“M9 指導原則”)，對藥物的生物藥劑學分類和相應生物等效性研究豁免提出統一技術要求。本文介紹該指導原則的發展過程和主要技術要求，以期對我國基于BCS 的生物等效性豁免相關研究有所裨益。
1 發展過程
BCS 由AMIDON 等［1］于1995 年提出，將藥物按照其水溶性和腸道滲透性分為4 類:Ⅰ類(高溶解性、高滲透性)、Ⅱ類( 低溶解性、高滲透性)、Ⅲ類( 高溶解性、低滲透性)和Ⅳ類( 低溶解性、低滲透性)，用以預測藥物的口服吸收。此后，美國食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局( EMA)、世界衛生組織(WHO)、我國國家藥品監督管理局(NMPA)等均發布各自的指導原則，允許普通口服固體制劑基于BCS 在特定條件下豁免人體生物等效性研究，即基于BCS 的生物等效性豁免［2－4］。其基本原理是，藥物的口服吸收取決于其在胃腸道的溶解性/溶出度和滲透性，如果相同藥物活性成份在整個胃腸道環境中具有相同的濃度－ 時間曲線，且輔料不影響吸收過程/滲透性，則其吸收程度和吸收速度也應相同［5］。國際上，雖然各監管機構基于BCS 的生物等效性豁免均采用相同的基本原理，但具體技術要求并不完全相同［3，5－6］。
ICH 是一個國際性非盈利組織，致力于推動藥品注冊技術要求的國際統一，促進安全、有效、高質量藥品的開發和上市( ICH 網站:https: / /www. ich. org /)。NMPA 于2017 年6 月成為該組織成員。該組織協調其監管機構和行業成員，建立統一的技術指導原則，其成員均予以采納。
ICH M9 指導原則的起草工作于2016 年10 月啟動，旨在對藥物的生物藥劑學分類和相關生物等效性研究豁免提出統一技術要求［7］。其專家工作組由來自包括NMPA 在內的19 個監管機構、行業協會和國際組織的共29 名專家組成。M9 指導原則于2019 年11 月正式發布［8］，由正文5 個章節( 前言、藥物活性成份的生物藥劑學分類、藥物制劑基于BCS 的生物等效性豁免要求、資料要求、術語表) 和2 個附錄(Caco － 2細胞滲透性測定方法的相關考慮、關于評價輔料差異的更多信息)組成。與之同時發布的問答文件對該指導原則中部分問題作了進一步說明［9］。目前，M9 指導原則已進入ICH 程序的第5 階段，即實施階段，后續將由ICH 區域內各監管機構按其行政程序予以實施。
2 基于BCS 的生物等效性豁免適用范圍
M9 指導原則指出，基于BCS 的生物等效性豁免可用于證明人體生物等效性，其應用可能包括不同研發階段和商業化產品間的比較、上市后變更、符合當地法規的仿制藥申請等?；贐CS 的生物等效性豁免僅適用于全身作用的普通口服固體劑型或混懸劑。窄治療指數的藥物制劑不適用該豁免方法。固定劑量復方制劑可適用該豁免方法，前提是其全部活性成份均符合指導原則相關標準。
3 藥物活性成份的生物藥劑學分類
M9 指導原則要求，對于基于BCS 的生物等效性豁免，藥物活性成份應具有高溶解性且具有高滲透性(BCS Ⅰ類) 或低滲透性(BCS Ⅲ類)，受試制劑和參比制劑的活性成份應完全相同。若受試制劑和參比制劑活性成份的鹽型不同，但均屬于BCS Ⅰ類，也可能適用該豁免方法。但若受試制劑活性成份與參比制劑相比，存在酯、醚、異構體、異構體混合物、復合物或衍生物的不同，則不適用該豁免方法。
3. 1 溶解性
M9 指導原則要求，如果單次治療的最高劑量在37±1 ℃ 下完全溶于不超過250 mL 的pH 范圍在1. 2～6. 8的水性介質中，則認為該藥物活性成份具有高溶解性。若單次治療的最高劑量不符合此標準，但參比制劑的最高規格在上述條件下完全溶解，在提交額外支持數據的前提下，也可適用基于BCS 的生物等效性豁免。例如，在涵蓋單次治療最高劑量的劑量范圍內證明線性藥代動力學(即AUC 和Cmax)。
申請人應通過試驗使用至少3 種緩沖液確定藥物活性成份的溶解度，包括pH 1. 2、pH 4. 5 和pH 6. 8。此外，若藥物活性成份的最低溶解度所對應的pH 在上述指定pH 范圍內，則應評價該pH 下的溶解度?？墒褂脫u瓶法或其他方法開展平衡溶解度試驗，也可以考慮其他溶解度試驗，例如，在250 mL 體積中考察單次治療的最高劑量能否完全溶解。應采用經適當驗證的試驗方法和藥典介質，在每種溶解條件/pH下至少平行測定3 個樣本。藥物活性成份的溶解性將以pH 1. 2～6. 8 范圍內測得的最低溶解度計算。關于文獻數據，M9 指導原則指出，除試驗數據外，也可提供文獻數據來證明和支持溶解性分類，需注意的是，同行評議論文可能缺少必要的試驗細節，導致無法評價研究質量。同時，該指導原則的問答文件中進一步說明，應提交試驗數據確定藥物活性成份的溶解性，可提交文獻數據作為進一步支持。
3. 2 滲透性
M9 指導原則要求，應優先選擇人體藥代動力學研究的吸收程度數據來確定滲透性，例如，絕對生物利用度或物質平衡數據。如果絕對生物利用度≥85%，則認為具有高滲透性?；蛘?，如果≥85%的給藥劑量在尿中以原型藥物回收，或以原型藥物、1 相氧化代謝物和2 相結合代謝物的總和回收，也認為具有高滲透性。有可能接受公開文獻中的人體數據(例如產品信息和生物利用度研究)，需注意的是，同行評議論文可能缺少必要的試驗細節，導致無法評價研究質量。
該指導原則指出，也可采用經驗證和標準化的體外Caco－2細胞方法評價滲透性。若采用該方法，應證明滲透性不依賴于主動轉運。并且，Caco－2 滲透性測定結果應與已知的人體藥代動力學數據一同分析討論。
此外，M9 指導原則要求，若使用物質平衡研究(除非≥85%的給藥劑量在尿中以原型藥物回收) 或體外Caco－2 研究來證明或支持高滲透性，應額外提供藥物的胃腸道穩定性數據。若藥物存在顯著降解(＞10%)，則無法認為其具有高滲透性。
4 藥物制劑基于BCS 的生物等效性豁免要求
M9 指導原則要求，對于基于BCS 的生物等效性豁免，藥物活性成份應符合溶解性和滲透性標準(BCSⅠ類和Ⅲ類)，同時藥物制劑應是全身作用的普通口服劑型，且劑型和規格與參比制劑相同。即，不同劑型或不同規格的制劑間不適用該豁免方法。該指導原則的問答文件進一步解釋，即使相同的藥物活性成份，劑型差異也會影響其體內行為，從而可能增加錯判生物等效性結論的風險。無包衣片劑和非功能性包衣片劑視為相同劑型，而片劑和膠囊視為不同劑型。
該指導原則指出，具有頰粘膜或舌下吸收的藥物制劑不適用基于BCS 的生物等效性豁免。此外，該豁免方法僅適用于含水的給藥方式。如果某一制劑除含水的給藥方式外，也包括無水的給藥方式( 例如口崩片)，則應開展無水給藥的生物等效性研究。
4. 1 輔料
M9 指導原則指出，理想情況下，受試制劑的處方組成應與參比制劑相同。若存在差異，則應根據藥物性質和輔料作用來評價其可能對藥物體內吸收的影響?？赡苡绊懳盏妮o料包括糖醇( 例如甘露醇、山梨醇)和表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉) 等，應在產品開發過程中予以關注，將此類輔料的差異控制在最小程度。
該指導原則要求，對于基于BCS 的生物等效性豁免，申請人應采用基于機制和風險的評價方法，證明受試制劑與參比制劑存在的輔料差異不會影響藥物活性成份的吸收特征，即吸收速度和吸收程度。
BCS Ⅰ類藥物的吸收不存在溶解性或滲透性限制。因此，對于輔料影響吸收的風險，BCS Ⅰ類藥物通常比其他BCS 分類要低。對于BCS Ⅰ類藥物，允許輔料存在種類和用量差異，但可能影響吸收的輔料應種類相同且用量相似，即用量在參比制劑輔料用量的± 10%范圍內(包括單個輔料及可能影響吸收的所有輔料的差異總和)。
與BCS Ⅰ類藥物相比，BCS Ⅲ類藥物滲透性不高，且可能存在部位特異性的吸收，輔料可通過更多途徑影響其吸收。對于BCS Ⅲ類藥物，要求所有輔料應種類相同且用量相似( 薄膜包衣或膠囊殼輔料除外)。若著色劑和矯味劑在處方中占非常小量，可允許其存在差異。BCS Ⅲ類藥物制劑輔料用量相似的推薦標準詳見表1。對于用量相似而言，BCS Ⅲ類藥物制劑的輔料差異不應超出表中目標值。
4. 2 體外溶出
M9 指導原則要求，對于基于BCS 的生物等效性豁免，應采用1 批能代表擬定商業生產過程的受試制劑與參比制劑進行體外溶出曲線比較。通常受試制劑應來自不少于商業生產規模1 /10 或100000 個制劑單位的批次，以較大者為準。應采用藥典裝置，使用表2 中的試驗條件測定溶出曲線。
對于BCS Ⅰ類藥物基于BCS 的生物等效性豁免，在全部規定條件下，受試制劑和參比制劑均應具有非?？焖?≤15 分鐘內平均溶出百分比≥85%) 的體外溶出，或快速(≤30 分鐘內平均溶出百分比≥85%)且相似的體外溶出。若一種制劑為非?？焖偃艹?，而另一種為快速溶出，則應證明溶出曲線的相似性。對于BCS Ⅲ類藥物基于BCS 的生物等效性豁免，在規定條件下，受試制劑和參比制劑均應具有非?？焖俚捏w外溶出。
應使用相似因子f2 比較溶出曲線的相似性。若f2 值≥50，則認為兩條溶出曲線具有相似性。若受試制劑和參比制劑均在15 分鐘內溶出不少于85%的藥物標示量，則認為溶出曲線具有相似性，不必進行f2法比較。
此外，M9 指導原則中明確指出，對于非單一規格的藥物制劑，每個規格應開展獨立的生物等效性豁免評價，即受試制劑和參比制劑應在每個規格均進行溶出曲線比較。同時，該指導原則的問答文件中進一步說明，某個規格的生物等效性豁免不能外推至其他規格，以避免可能的誤差傳遞。
5 申報資料要求
M9 指導原則要求，申請人應提供受試制劑及其活性成份完整的關鍵質量屬性信息，以及盡可能多的參比制劑信息。應提供全部研究方案和報告，并詳述經驗證的試驗方法。應提供受試制劑與參比制劑所有輔料的種類差異，如適用，還應提供輔料的用量差異等。
6 討論
作為一種科學的替代人體生物等效性研究的體外評價方法，基于BCS 的生物等效性豁免已得到國際主要藥品監管機構的廣泛接受。該方法可避免在人體進行不必要的臨床試驗，減少受試者的無益暴露，同時減少研發成本，加快研發速度，在仿制藥和創新藥研發進程中均發揮重要作用［2，3，6］。
在我國，為規范仿制藥質量和療效一致性評價工作(以下簡稱“一致性評價”)，NMPA 于2016 年5 月發布《人體生物等效性試驗豁免指導原則》［4］，首次明確了基于BCS 的生物等效性豁免的具體評價標準。此后，NMPA 分別于2018 年5 月和2018 年12 月發布《可豁免或簡化人體生物等效性(BE) 試驗品種》［10］和《可豁免或簡化人體生物等效性(BE) 試驗品種(第二批)》［11］，其中有22 個品種可基于BCS 申請豁免人體生物等效性研究。
目前，在藥品注冊申請的技術審評中，已有基于BCS 豁免人體生物等效性研究的案例。但仍需注意的是，基于BCS 的生物等效性豁免雖然基本原理較為簡單，實際操作卻較為復雜。該豁免方法不僅對試驗條件要求較高，而且對申報資料的完整性要求嚴格［12］。因此，建議藥品注冊申請人在提出基于BCS的生物等效性豁免前，能按照相關指導原則的技術要求，從溶解性、滲透性、體外溶出和輔料等方面，充分評估生物等效性豁免的適用性、科學性和合理性，從而避免影響生物等效性豁免的試驗缺陷或數據缺失。
ICH M9 指導原則的發布標志著基于BCS 的生物等效性豁免技術要求已基本達成國際統一。該指導原則有望補充、細化我國現有的生物等效性豁免技術要求，促進仿制藥研發，尤其是一致性評價的開展;并可為創新藥上市前和上市后變更等的生物等效性豁免提供評價方法。對ICH 基于BCS 的生物等效性豁免技術要求的深入研究將有助于我國制藥行業更全面準確的理解和運用基于BCS 的生物等效性豁免，并為進一步完善相關工作提供借鑒。
作者｜閆方，王玉珠，張寧，楊進波（CDE）
內容來源｜中國臨床藥理學雜志 2020.04.28
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