發稿時間：2020-10-28 來源： 醫藥網
醫保局已經明確將適時開展生物類似藥帶量采購。生物類似藥能否在我國臨床市場上取代原研生物藥，主要核心在三方面，一是醫保支付，二是醫院覆蓋，三是醫生處方。但對企業而言，能否贏得集采，關鍵還是價格。
01.生物類似藥按集采“仿制藥”管理？
2020年10月9日，國家醫療保障局對十三屆全國人大三次會議第6450號建議的答復提到，“我局正在研究生物制品集中采購相關政策，生物類似藥并非集中帶量采購的禁區，在考慮生物類似藥的相似性、企業產能和供應鏈的穩定性、具體產品的臨床可替代性等因素的基礎上，將適時開展集中帶量采購”。
答復也提到，按照《關于將2019年談判藥品納入乙類范圍的通知》，“有效期限內如有其他生產企業的同通用名稱藥品（仿制藥）上市，自動屬于目錄范圍，醫保部門有權根據仿制藥價格調整醫保支付標準，也有權將該通用名藥品納入集中采購范圍。如修美樂（阿達木單抗）的仿制藥已納入醫保支付范圍”。這意味著生物類似藥也被視為“仿制藥”管理。
早在2017年3月，國家藥典委員會發布關于對"生物制品通用名命名原則規程"征求意見的通知，規范生物制品通用名方法，生物類似藥命名和原研無區別，為生物制品可以從通用名上取代原研藥品打下基礎。
我國在生物類似藥的政策扶持稍顯“遲到”，直到2017年12月，國家發改委發布《增強制造業核心競爭力三年行動計劃（2018-2020年）》的通知，才明確首家生物類似藥為高端藥品。鼓勵市場潛力大、臨床價值高的專利到期，首家生物類似藥的開發及產業化。
我國在研的生物類似藥的靶點主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL和HER2。涉及包括阿達木單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、依那西普、英夫利昔單抗、地舒單抗、非格司亭、培非格司亭、雷珠單抗、奧馬珠單抗等近50個原研藥物。
自2015年食品藥品監管總局發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》以來，2019年起終于發表了一系列具體產品的生物類似藥臨床試驗設計指導原則。生物類似藥臨床試驗設計指導原則主要針對的是生物類似藥的上市標準。指導原則發布了，生物類似藥獲批的標準才有，生物類似藥才有可能獲批。
02.兩個生物類似藥具備集采條件
2019年以來，共有4個產品的生物類似藥獲批，分別是利妥昔單抗注射液、阿達木單抗注射液、曲妥珠單抗注射液和貝伐珠單抗注射液。利妥昔單抗注射液2019年已經轉入醫保常規目錄。阿達木單抗注射液、曲妥珠單抗注射液和貝伐珠單抗注射液都在2019年談判成功藥品名單，這意味著上述三者的同通用名生物類似藥都已納入醫保支付范圍。
復宏漢霖和信達藥業各有2個生物類似藥獲批，是國內目前獲批生物類似藥最多的廠家。阿達木單抗注射液（商品名：修美樂）和貝伐珠單抗注射液（商品名：安維?。┑纳镱愃扑幖霸袕S家數已經到達集中采購的門檻——3家，理論上可以進行集中采購了。
2019年進入醫保談判目錄的單抗類產品有康柏西普、阿柏西普、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、尼妥珠單抗、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、信迪利單抗、阿達木單抗、英夫利西單抗、奧馬珠單抗、雷珠單抗，除了康柏西普、西妥昔單抗、信迪利單抗和阿達木單抗有公布談判價格外，其余產品皆無公布談判價格。
醫保談判產品在醫保談判成功后由于價格已經明確，通常都是在采購平臺掛網采購，生物類似藥上市后也是掛網采購。但是不是所有生物類似藥都能成功掛網采購。以湖北為例，《湖北省藥品采購準入結果（第六批）》只有一家生物類似藥，為齊魯的貝伐珠單抗注射液，報價1198元，齊魯2019年在其他省份的上市價格為1266元?！逗笔∷幤凡少彍嗜牍颈恚ǖ谄吲诽岬叫胚_進入掛網采購，但是沒有公布信達的價格。
百奧泰的阿達木單抗注射液曾在天津報價1160元，在《湖北省藥品采購準入結果（第六批）》沒有成功掛網，《湖北省藥品采購準入公示表（第七批）》的價格為1150元，有望成功掛網。
目前業界認為短期內最有可能集中采購的品類是胰島素類生物制品。2020年1月9日，包括諾和諾德、禮來、通化東寶、聯邦制藥等10家胰島素生產企業參與了武漢市的帶量采購招標會，這是胰島素第一次被納入集中采購的品類范圍。按胰島素起效時間分為7組進行議價后，僅有諾和諾德、江蘇禮來及通化東寶、合肥天麥入圍。預計市場主要由諾和諾德、禮來和通化東寶三家瓜分。武漢模式非常有可能是作為試點模式而被全國借鑒。
03.生物類似藥集中采購的難點是什么？
生物類似藥能否取代原研產品，醫保局明確了需要考慮的是生物類似藥的相似性、企業產能和供應鏈的穩定性、具體產品的臨床可替代性等因素的基礎上，將適時開展集中帶量采購。
2020年8月，CDE發布了關于公開征求《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則（征求意見稿）》，其提到的“相似性”是指：生物類似藥與參照藥之間高度相似，在純度、安全性及有效性不存在有臨床意義的差別。整體相似性評價需要根據藥學、非臨床及臨床比對試驗結果綜合評價，如候選藥和參照藥微小的質量差異未發現對安全性、有效性和免疫原性等存在影響的，則可以認為候選藥與參照藥整體相似。實際上這些研究基本上在注冊申報的時候都需要開展，因此從相似性考慮，基本上都可以替代。
目前對生物類似藥臨床用藥的可互換性的主要擔憂來自于安全性：不少利益相關方認為互換生物類似藥可能增加不同的免疫原性反應和不良反應，影響患者用藥安全。與此同時，也有越來越多的證據表明生物類似藥不良反應是由于藥物配方之間的差異以及不適當的貯存和運輸條件造成的，藥物之間的互換不會增加免疫原性反應。歐盟更是在指南中指出，通過10年的臨床證據表明，EMA批準的生物類似藥可以作為其他生物制劑在其所有批準的適應證中安全有效地使用。
日前，國際仿制藥協會呼吁精簡全球生物類似藥開發和審批流程。其中，上文提及的證明“相似性”方面的研究，特別是證明比對臨床療效的要求在生物類似藥的整體監管評價和決策過程中的價值有限。文件中引用了一項回顧性研究，研究顯示歐盟和美國批準的所有生物類似藥開發計劃的比對療效研究均得出了比對療效的確證性結果。
在95% 的生物類似藥開發計劃中，比對療效研究沒有為審評過程增加任何科學價值。在剩余 5% 的計劃中，建立了比對療效，但在免疫原性率上存在差異，在批準之前需要改進生產工藝。重要的是，這些結果是在 2010 年之前開發的生物類似藥中觀察到的，此后在生物類似藥開發計劃中，未觀察到臨床療效和安全性（包括免疫原性）方面的差異。盡管比較臨床療效研究在監管決策中價值有限，但“監管機構很少免除對這些研究的需求?！?/p>
藥品之間可以互換是指將一種藥物替換成預期具有相同臨床效果的另一種藥物，這意味著可用生物類似藥替換原研藥品 （反之亦然）或用某種生物類似藥替換另一種生物類似藥?？苫Q的生物類似藥包括下述屬性：1）生物類似藥是原研生物藥的類似物；2）生物類似藥預期在任何患者身上產生與原研藥同樣的臨床效果；3）和生物類似藥在同一患者效果遞減的風險不比原研藥更高。4）可互換的生物類似藥可以不經醫生的干預就可以與原研藥互換。
美國認為生物類似藥的可互換性可能就要補充試驗：生物仿制藥與原研生物藥之間的兩次或更多次的替換是否影響治療過程的安全性或療效。臨床試驗如何設計，真實世界數據的研究是否可以作為佐證，一切都還是在摸索中。生物類似藥上市所需要做的3期臨床研究成本就很高，如果還需要做可互換性試驗來論證可行性，無疑是為生物類似藥的使用再加多一道門檻，這種門檻主要利好的是原研廠家。
生物類似藥能否互換，在臨床用藥上通常有轉換和替代2種形式。
轉換形式指的是處方醫生決定用某種具有相同治療目的的一種藥物替換另一種藥物，也包括了集中采購政策或臨床供應等客觀原因，對臨床醫生的處方自由構成管理限制，從而發生的轉換。集中采購如果將生物類似藥納入名單，這意味著生物類似藥有望從臨床供應上完成和原研的轉換。
替代形式是指不咨詢處方醫生的情況下，在藥房終端分配同通用名的生物制品時原研藥品和生物類似藥之間的替代，自動替代在化學仿制藥是常見的，但是生物類似藥由于其特殊性，目前用藥指導原則沒有認可自動替代。
04.價格戰會到來嗎？
生物類似藥能否在我國臨床市場上取代原研生物藥，主要核心在三方面，一是醫保支付，二是醫院覆蓋，三是醫生處方。
國家醫療保障局對十三屆全國人大三次會議第6450號建議的答復明確了按通用名確定的醫保目錄以及對應的醫保藥品支付標準中，生物類似藥和原研藥品屬于同通用名，理論上可以相互替換。
生物制品特別是生物類似藥如果可以集中采購，生物類似藥可以在中標省份醫療機構取代原研藥品。
醫生處方方面，2020年5月15日，由中國臨床腫瘤學會（CSCO）中國抗淋巴瘤聯盟主辦的中國生物類似藥專家共識發布會成功舉行，北京大學腫瘤醫院朱軍教授、上海交通大學附屬瑞金醫院沈志祥教授、哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授與中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授擔任本次會議主席。會上正式發布了首部《中國生物類似藥專家共識》。從共識來看，目前主要由處方醫生決定了患者是否可以轉換生物類似藥，由于生物類似藥的用藥積累經驗不足，預計前期仍然是個性化藥物治療為主。
無論是從醫保政策還是集中采購、臨床用藥指南，都為生物類似藥在臨床上取代原研藥提供依據。隨著我國生物類似藥的產品的陸續獲批，生物類似藥的價格戰也不遠了。
